양시영내과의원

암의 경우, 과메틸화, 저메틸화 두 가지 상황 모두 암을 유발하거나, 재발 전이에 관여하기 때문에 무엇을 기준으로(히스타민, 호모시스테인) 언제 어떤 방향으로 접근해서 스톱해야 하는가.... 주류의학에서 아직 해답을 내놓지 못하고 있는 실정... 이것은 SPR도, BPD도 마찬가지임..

Basics of Methylation and Histamine...히스타민/염증 증가시 쿼세틴-커큐민-브로멜라인-VC-D !!

구리수치...메틸레이션과 히스타민문제와 직접 연관성..(구리, 다른 금속류들, 독소 포함)디톡스프로토콜에 대한 도움 제공 목적..아연/구리 비율(정상 성인 : Zn/Cu = 9.4정도....모발내수준이 3.33이하면 구리독성 증가, 아연의 주된 기능들이 억제됨)은 체질량 지수 및 복부 둘레[즉, 대사증후군]와 유의한 음의 상관관계를 가지고 있음

.......구리는 영양소로서 소간-돼지간등 내장육, 굴-가재-패류 등의 해산물, 견과류-두류-코코아가루 등에 풍부.....구리의 일일 섭취권장량은 0.8mg.......코코아 가루 2큰술, 굴 1회분량(80g, 생 것), 꽃게 1회분량(80g, 생 것), 들깨 4큰술을 섭취시 구리의 일일 권장섭취량에 해당...상한섭취가능량은 10mg...꼬막 1회분량(생 것, 80g)을 섭취할 때 구리 일일 권장섭취량의 5배에 해당하는 구리를 섭취 가능...

.......체내독소해독기전에서 매우 중요한 메틸레이션은 결국 아연/구리비율로 결정됨.....정서-심리-생리-뇌발달장애들과 관련되고 독성수준의 구리, 다른 미네랄들, 금속들(따라서 독소로 총칭)...이것들은 좀더 제거될 수 있도록 수용성복합물로 전환되고 있기에 가장 중요한 것은 디톡스 능력의 적절성, 곧 모발내 아연/구리수준의 적절성 여부가 중요..

구리증가-아연 부족시 아연 결핍은 메탈로티오네인 생성과 그에 속발되는 반응의 억제를 유발(과메틸화=메틸기 축적은 기본적으로 히스타민 생산을 억제하고 파괴를 촉진 :아연감소 = 히스타민 감소 초래)하고 따라서 메탈로티오네인 합성감소로 인해 적절한 디톡스가 차단되면서 구리 및 기타중금속 수치는 더 상승, 이로 인해 육체적 허약과 정서적 불안정을 야기...먼저 장해독 통해 메틸레이션적정성을 회복한 후 디톡스를 시행하라...**MT는 원래 아연이온에 의해 생산이 촉진되며, MT생산의 일차적 목적은 세포내로의 아연전송....하지만, 아연이온보다 구리(평소는 2가구리이온이지만 MT에는 1가이온형태가 더 잘결합됨)이온에 더 결합력이 좋기 때문에 MT는 구리대사조절에 매우 중요...구리결핍시는 담즙을 통한 MT-Cu배설이 감소하게 되며, 또한 구리과잉시에는 MT-Cu결합 배출이 왕성해져서 과다한 구리이온을 제거한다.

**혈청아연수준은 ALP 농도와, 혈청구리는 ceruloplasmin(CP)와 비례적 관계.....맨처음 인터뷰에서 메틸레이션이상을 직감하게 되면 먼저 HMT상 세포내 아연, 구리수치로 그 비율로 판단하되, 메틸레아션이상을 치료하는 과정에 제대로 치료되고 있는지 그 변화는 보려면 초기의 혈청과 도중의 혈청의 ALP및 CP로 추적하라...아연공급시 혈청내 ALP상승/CP감소.....따라서 아연 공급시는 15mg당 구리1mg정도를 함께 공급해 주어야 아연공급으로 속발되는 구리결핍/철분결핍을 방지할 수 있음....구리 결핍을 교정하려는 경우, 구리를 공급시 그 결과 혈청내 CP증가/ALP감소 변화초래는 당연......천연항히스타민제라 할 수 있는 구리는 공급량에 비례하여 비반세포에서 히스타민 유리를 차단할 뿐 아니라 구리공급결과 생산촉진되는 CP은 또한 히스타민분해효소처럼 작용하여 기존의 히스타민을 빠르게 제거하며, 장점막의 철분 흡수를 촉진시킴((구리 외 철분흡수 관련인자로서는 위산, 비타민C가 있음....따라서 혈청훼리틴 저하소견이 있는 경우에는 비타민D, 그외에 위산생산과 관련된요소로서 베타인(=TMG), ALP(Zn), LDH(B1)결핍여부를 봐야 하고 철분 공급시에는 비타민C도 함께 주라 ))

**비타민A, C, 아연은 구리와 상호길항관계이므로 구리독성이 나타나는 경우에는 비타민A, C, 아연공급을 염두에 두라!!(구리과다로 인해 비타민A, C, 아연결핍이 실지로 초래된다)

메틸레이션 정도에 따라 세가지 범주로 분류 가능--과메틸화(OM), 저메틸화(UM), 정상메틸화(NM)

UM이나 OM의 경우에도 삶의 질이 그다지 나쁘지 않은 경우도 있으나 대개 심각한 결과를 겪기도 함.. ..실제로도 메틸레이션 병리적 이상은 대부분의 경우 부계로부터 초래됨..(Dr. Albert Mensah) ..

히스타민은 몸 전체에서 발견되며, 가끔 소양증, 비루, 기침, 두통, 염증, 인후통을 유발(흔히 얘기하는 전형적인 알레르기반응) ....히스타민은 장관에서 위산생산에 신호를 주기도 하며, 뇌에서는 신경전달물질로 작용하고 공복주기나 수면주기에 영향을 주기도 함(계속 히스타민이 높으면 깨어 있게 되고, 낮으면 잠드는 경향...전형적인 1세대히스타민차단제는 졸립다!!)

메틸기그룹은 히스타민활성을 일방적으로 억제.. OM의 경우는 (흔히 특별히 예술면에서 창의성을 보임) 보통 히스타민이 낮고 UM의 경우는(성품과 경력상 지나치게 세세하고 분석적/체계적..OCD) 히스타민이 높은 편...한편, 드문 편이긴 하지만 때때로 고히스타민 + OM도 존재!!(장내진균감염!!)

(어떤 이유로든)구리가 증가함에따라서 구리함유하는 효소들인 histaminase and ceruloplasmin들도 증가하여 결국 히스타민 분해가 일어나게 되고, 이어서 히스타민농도 저하는 구리수치 상승을 더 촉발...이것이 OM의 증후가 되는데, 이로 인해 serotonin, dopamine, norepinephrine 등 모노아민 과다생산이 유발..구리 증가는 도파민(the feel good hormone)을 노르에피네프린(leading to anxiety and later depression)으로의 전환을 증가시키고 이어서 노르에피네프린은 에피네프린(아드레날린)으로 전환된 후 산화반응이 일어나게 되면...정신병적증상을 야기하는 아드레노크롬이 생성됨..(따라서, 일단 비염-소양증을 일으키는 히스타민 증가증상이 있다면 OM편향은 드물다)

UM의 경우는 거꾸로 된 현상들을 유발...메틸레이션저하로 인해 세로토닌이 생성감소하면 우울증이 발생....

실상, high copper, low histamine, and over-methylation 은 편집성 정신분열병paranoid schizophrenic 및 정신질환자들의 생화학적 특징.. 이러한 NT에 대한 이해에 있어서 또 하나의 중요한 포인트는 이 수치들의 측정해도 그다지 많은 정보를 얻지 못하며 수치자체보다도 더 중요한 것은 메틸레이션 활성도!!!..신경전달물질들의 수치는 정상으로 나오더라도 계속 충분한 메틸레이션이 일어나지 않는다면 NT는 계속 비활성상태로 남아있게 되어서 합당한 본래의 역할 감당을 해낼 수 없게 됨.

구리중독(당연히 아연결핍이 뒤따름)은 매우 자주 OM(히스타페니아=히스타민 결핍)과 연관.. OM을 논할 때에는 반드시 metallothionein의 기능저하가 있음을 꼭 생각해야.(OM에서는 메탈로티오네인 합성에 필요한 아연이 부분적으로 결핍되어 있기 때문). .. Metallothionein은 구리/아연 균형조절에 필수적임...중금속제거뿐만 아니라, 면역능-소화능력- 뇌기능에까지 영향을 끼침....OM의 경우 serotonin and norepinephrine이 이미 과다상승되어 있어서 고도의 불안장애, 리비도감소, 혼돈, 다양한 정신질환들(특히 편집성 정신분열병) 등 증세들을 나타내며, 또 우울, 긴장, 수면장애, 자학/자해, 통증역치 증가, 체중증가, 편집망상 및 환청, 환각, 피해망상, 자발적 고립/퇴행 등이 나타나기도 함.

구리중독 결과로서 메틸레이션저하 (histadelic)도 충분히 일어날 수 있음. 불용성구리(bio-unavailable copper)수치가 상승하면 또한 장건강이 나빠져서 UM이 초래가 가능. 구리는 천연적 항진균제이기 때문에 칸디다균을 억제.. 그러나 구리가 불용성축적이 일어나게 되면 결국 칸디다 증식이 유발되고 메틸레이션 저하가 야기될 것. 게다가 칸디다에 의해 중간대사산물인 아세트알데히드가 생산되는데 이로 인해 숙취, 진균감염, 메틸레이션저하증상들(,UM/히스타델리아=<잠못이루게 되므로>피로, fatigue, 막막한 생각foggy thinking, 자극과민반응irritability, 우울depression, 두통)이 발생. 세균의 중간대사산물들도 히스타민상승을 야기가능....어떻든지, 여하간 장관문제는 히스타민을 저감시키는 효소 생산을 저하시킬 수 있어서 히스타민 상승을 야기시킬 수 있음!! . 이 모든 요인들이 구리중독시 더불어 나타날 수 있는 UM 범주에 속한다는 것을 기억하라..

UM의 경우(그 특징은 고히스타민, 구리저하(또는 다소 높은 불용성구리) ), 신경전달물질기능, 세포막기능, 세포에너지전달 등이 모두 감소하게 됨. ((NE저하와 에너지생성저하 연계)). ... 정상적인 메틸레이션에서는 methionine은 그 중간대사산물인 homocysteine으로 변하고 물론 homocysteine도 다시 methionine으로 되돌아 갈 수도 있으나, 메틸레이션 저하는 상호간의 전환 장애가 유발되고 homocysteine 도 methionine도 수치가 저하됨.. 결과적으로 히스타민 상승상태는 그것들을 불활화시킬 수 있는 메틸 그룹의 부족으로 인한 것(저메틸화).... Stressors(coffee, alcohol, lifestyle 및 구리중독 자체)가 또한 호모시스테인 상승을 야기하고 vitamins B12, B5, B6 부적절한 섭취, 엽산 섭취/흡수저하시에도 호모시스테인이 상승....B12결핍은 채식주의자에게 흔한데, 이때에도 메틸레이션 감소가 일어남.....Dr. Albert Mensah는 따라서 below, under-methylators에게는 vegetarian/vegan diets를 추천하지 않음.. ((세포내에서 엽산을 높이는 가장 좋은 방법은 아마도 낫또 섭취가 아닐까...감마-폴리글루탐산은 바실러스 나토 (Bacillus natto) 균주가 청국장을 발효 시킬 때 생산하는 점액성 물질의 절반 이상을 차지하는 성분.... 현재는 주로 칼슘 흡수 보조제로 사용되고 있고, 시판되는 감마-폴리글루탐산은 대부분 바실러스 나토 균주를 액체 배양하여 대량 생산된 제품....감마-폴리글루탐산은 대개 분자량이 10만 내지 200만 범위의 제품이 많이 유통.))

"under-rmethylator에게 있어서 엽산결핍은 큰 문제인데, DNA수준에서 메틸기결핍이 야기되기때문..같은 엽산이라도 세포핵내의 작용과 세포핵 밖에서의 작용은 천양지차..undermethylator에게 엽산을 공급해 준다고 쉽게 교정이 일어나는 것은 아님...세포핵밖에서 엽산은 다른 방식으로 작동됨.... 따라서 근본적으로는 핵내에서의 메틸레이션 변화가 먼저 제대로 일어나야 하는 것....undermethylator의 경우, 엽산을 공급해 주면 세포핵내에서는 오히려 메틸기결핍이 더 심해짐...((디톡스과정을 오히려 더 방해)). 그리고, 또 하나의 아이러니.... 오히려 엽산이 풍부한 것은 채소나 식물들..(In dark green leafy vegetables, in soy, in lutein, in satay, different proteins along those lines) ..그렇다면 채식주의자들 중에는 Undermethylator가 없어야하는데 그렇지 않은 이유는...활성형엽산으로의 전환에 관여하는 MTHFR 유전자가 문제 ."....따라서 메틸엽산형태로 B2-B6-B12와 함께 공급해야 함!!)).

음식이나 보충제를 통해서 비타민 B9(Folate)을 섭취하게 되면 폴리글루타메이트(polyglutamate) 형태의 엽산은 소장에서 감마-글루타르 가수분해효소(γ-glutamylhydrolase)에 의해 모노글루타메이트(monoglutamate) 형태로 바뀐 다음 주로 십이지장과 공장의 위쪽에서 흡수됨(식품 중의 엽산의 흡수율은 약 50%)..소장에서의 과정을 보면, 폴리글루타메이트는 소화분해되어 모노글루타메이트(monoglutamate)가 되고 5,10 메틸렌테트라하이드로폴레이트(5,10-methylene-THF)로 바뀌고 다시 MTHFR이라는 효소에 의해서 5 메틸테트라하이드로폴레이트(5-methylTHF)로 변화하고, 5 메틸테트라하이드로폴레이트(5-methy-THF)는 테트라하이드로폴레이트(tetrahydrofolate)로 바뀌어 소화기와 비장에서 나오는 정맥혈을 모아 간으로 운반하는 정맥인 문맥을 통해 간으로 들어가서 다시 폴리글루타메이트(polyglutamate)로 바뀌어 간에 저장되거나 모노글루타메이트(monoglutamate)의 형태로 혈액으로 방출되어 각 조직과 기관에서 사용됨.

독성아미노산인homocysteine을 꼭필요한 methionine으로 전환하는데에는 메틸레이션이 필요함에도 불구하고 메틸레이션이란 전환기제의 부적절성과 이미 언급한 stressors등 요소때문에 homocysteine이 지속상승상태로 있게 되고 더군다나. 운동 결여, 정제된 음식, 유용성 copper, zinc, magnesium의 부족, 혈관질환이나 우울증의 가족력, 흡연 피임제 복용, 이에 더하여 전인구의 약 50%에서 발현되는 바, methionine재합성에 이상이 생기는 MTHFR유전자 변이 또한 homocysteine상승을 야기시킨다. High homocysteine은 심혈관질환의 일차위험요소로서 결국 Alzheimer's, dementia, decline in memory and judgment, mental illness, and lowered mood / depression문제를 유발하게되며, 긴요한 영양소결핍 (most notably the B vitamins, zinc, and folate (folate should be taken together with B12))은 또한 매우 자주 homocysteine상승을 야기하게 되며 . 더 건강한 homocysteine level유지를 위해서는 TMG이 도움된다.

다시 말하자면, 구리독성, 디톡스(메탈로티오네인), 메칠레이션사이클이 서로 밀접한 관련이 있으며 적절한 균형회복 위한 추천영양소들의 반응은 히스타민과 호모시스테인 수치 및 , 메틸레이션 활성도에 맞게 나타날 것.....메틸레이션 활성도는 구리상승-신경전달물질 저하에 따라 사람들이 경험하게 되는 성격변화에 대한 깊은 이해를 전제로 한다.

"해결의 열쇠중 하나는 생화학적 접근이며, 동시에 잘못된 디톡스기전이 얼마나 심리학적으로 정신과적으로 큰 영향을 주는지 이해하는데에 달려 있다 ." ~Dr. Mensah

OM치료를 위해서는, methylB12-methylFolate, VC. VE niacinamide(B3), DMAE-choline, Mn-Zn, omega-3 essential oils (DHA and EPA)등이 자주 추천된다.(( methionine, SAMe, inositol, TMG and DMG은 피해야 한다)) OM의 경우에는 채식이 더 좋고, MTHFR defect 가 있다면 최소 주3회 초록색야채를 조리해서 1.5 cups씩 섭취하면 극복가능하다. methyl folate 보충제를 써도 좋다 특히 엽산을 충분히 이용을 못하는, MTHFR에 영향을 주는 바, MTHFR enzyme의 변이들은 약50개 이상(polymorphisms) 인데, 이것은 유전자 자체의 결함이 아니라 아연결핍-구리독성-수은축적 때문에 야기되는 전사기전의 에러로 확인되었다..

UM치료에는 대체로 Ca-Mg-B6, SAMe-TMG/BMG, methylFolate/methylB12 등의 메칠기결핍 교정제들이 중요하고, SAMe and TMG와 더불어서 유기농 meat sources 를 늘릴 필요가 있다.

===이때, 히스타민 상승(=알레르기 패턴)이 함께 있다면 히스타민을 높이는 보충제들은 피하거나 최소로 줄여야 한다. ((histamin상승 유발 보충제들은niacin, methylfolate methylB12들이다)). 이때, 항히스타민제(Magnesium and Vitamin C은 천연항히스타민제임)들은 도움됨...더불어 장관건강회복이 중요하며 항산화제보충도 도움된다.

===한편,homocysteine저감 위해서는, methylFolate-methylB12, B6, TMG 보충도 필요하게 된다.

이제, 중요한 질문!! 구리디톡스목적으로 메틸레이션 교정이 반드시 필요한가...이것은 아직 논란중이다. 물론, 실제로는 미네랄에 대한 균형을 유지해 주면 분명히 메틸레이션 개선을 가져온다. 메틸레이션에 대한 생화학적 이해가 아무리 잘되어 있어도 임상영양학에 대한 실제적접근에 있어서 메틸레이션 적용이 불충분하거나, 자신의 메틸레이션상태에 대해서는 잘 이해하면서도, 영양균형 측면에 있어서는 일차적 중요성을 가지고 있는 미네랄의 균형을 이루고자 하는 것은 비용이 드는 일이라서 주저하는 경우가 많다.

양배추, 브로콜리, 당근, 토마토를 준비해 잘게 썰고, 10분정도 적당히 끊인다. 삶은 물은 버리지 않고 믹서에 4가지 삶은 채소와 함께 과일을 넣고 갈때 이 삶은 물을 부어서 같이 갈면 된다.

과일은 기본적으로 사과와 바나나를 넣고 가는데, 본인의 상태에 따라서 자신의 증상을 호전시킬 수 있는 채소나 과일, 혹은 요구르트나 홍초등을 추가 할 수도 있다.

하루에 두번 이상은 마시는 것이 좋다. 이 주스와 함께 간단한 양의 현미잡곡밥 반공기 정도와 건강한 반찬 약간만으로 아침과 저녁식사를 마친다면 배고픔과 허기는 사라지면서, 장은 편안해지고, 활력은 넘치게 되는 해독기간을 보낼 수 있다.

대개 해독이 필요한 사람들은 독소가 배출이 제대로 되지 않는 사람들이다.

이 4가지 채소들의 조합은 독소가 증가된 상태에서 해독기능이 떨어진 사람들의 해독기능을 회복하도록 돕는 성분들이 매우 풍부한 것으로 알려져 있다.

당근과 브로콜리의 펙틴은 독소배출의 역할을 한다. 펙틴은 수용성 식이섬유로 물에 녹아서 젤 상태로 장을 통과하는 성질 때문에 독소나 콜레스테롤과 잘 섞이면서 이들의 배출을 촉진시킨다.

또한 유산균의 먹이가 되어서 유산균의 기능을 돕기 때문에 유산균이 만들어 내는 좋은 결과들을 돕는다. 장의 운동기능도 회복시키기 때문에, 변비 개선의 효과도 좋다. 이들이 장내독소도 함께 배출시키기 때문에, 결과적으로 간이 해독을 시켜야 하는 부하가 감소한다.

장 점막을 보호하는 기능은 색소가 담당을 한다. 당근과 토마토의 붉은 색 성분 속에 존재하는 색소들이 항산화 역할을 하기 때문에 독소가 점막을 손상시키는 것들을 막아주게 된다.

양배추와 브로콜리의 비타민U는 점막을 강화시키면서 장운동을 회복시켜주고, 브로콜리의 설포라판 성분은 위염, 위궤양의 원인이 되는 헬리코박터 균을 제거해 주면서 장에서도 항산화기능을 통해서 손상을 줄이고, 간해독의 모든 단계에서 해독효과를 상승시킨다.

독소의 공격에서 세포를 보호하는 수준이란 암 발생률 감소 예방해주는 수준 정도의 보호를 말한다. 이 재료들은 이미 많은 연구를 통해서 암 예방효과 뿐 아니라, 이미 암이 발생한 환자들에게도 재발을 예방하고 세포를 건강하게 만드는 데도 도움이 되는 것으로 알려져 있기 때문에, 위와 장이 불편한 사람들이나 독소 때문에 고통을 받는 사람들뿐 아니라, 암환자와 가족들에게도 좋은 선택이 될 수 있다.

이 주스는 해독이나 다이어트의 효능으로 세상에 알려져 있지만, 제대로 알려지지 않은 기능은 체온/신진대사회복기능이다. 해독성분을 통해서 더 이상 독소가 갑상선을 공격하지 않게 된다면, 그 이후에는 양배추, 브로콜리, 당근에 풍부한 셀레늄이 갑상선의 기능을 회복시키면서 신진대사 속도가 회복되고, 체온이 정상으로 회복되게 도와 준다.

이 기본 해독주스를 섭취할때 해독효과를 극대화시키는데 도움이 되는 영양제를 같이 섭취하면 빠르게 효과를 볼 수 있다.

채소에는 다른 해독기능들에 비해서 장세포 사이의 벌어진 균열들을 빠르게 봉합하는 영양소들은 부족한 편이다. 글루타민을 비롯한 아미노산, 아연, 오메가3, 초유에 함유된 성장인자들이 이 과정에 도움이 되는데. 이를 통해서 장누수증후군의 치료에서 가장 핵심적인 단계인 손상된 부위를 메꾸는 작업을 적절히 마칠 수 있다.

***[동청바해독]동치미 1/2컵...청국장가루큰술1-2게, 바나나1개, 물1/3컵(+올리고당1스푼, 사과발효식초1티스푼)

엄지의제왕-유익균을 살리는 세 가지 비법, 장이 좋아하는 음식

바나나 + 동치미 + 청국장가루는 장이 가장 좋아하는 만남.....유익균의 수를 늘리고 유해물질을 제거하는 특급 재료 이다.....어울리지 않는 조합같지만 이 세가지를 갈아 주스로 마시면 맛도 좋다.

동치미 국물에는 어마어마한 양의 유산균이 존재하며 유산균의 종류도 많아 유산균 종합선물세트.....청국장에 들어있는 고초균은 1그램에 약 100억 마리 정도이며 유산균이 번식하기 위해 필요한 올리고당이 바나나, 콩에 많이 포함되어 있다.

유산균은 동물성 유산균과 식물성 유산균이 있는데, 동물성 유산균은 산성에 약해 위에서 많이 죽지만 식물성 유산균은 장까지 도달하는데 80~90%가 생존한다.(장내세균 : 중간균70%-유익균15%, 유해균15%)....반컵 100CC면 천억마리 들어있게됨..

식물성 유산균은 동치미 1cc에 5억~10억 정도의 유산균이 존재하며, 김치, 청국장, 된장에 많이 포함되어 있다.%)....반컵 100CC면 천억마리 들어있게됨..

또한 동치미 무 속 식이섬유가 유산균의 집 역할을 하며 동치미를 담글 때 주의해야 할 것은 소금의 양을 적당히 하는 것.

4. 달콤한 맛을 내기 위해서 자신이 좋아하는 과일을 추가하고 갈아주면 완성.

유산균은 아침 공복에 먹는것이 가장 좋다....하지만 동치미 바나나 주스의 식물성 유산균은 살아서 장까지 가기 때문에 편할 때 마시면 된다.

현대인 변비의 가장 큰 원인인 식이섬유 부족....취나물은 식이섬유를 보충하는데 아주 효과적인데 취나물을 말리게 되면 수분이 빠져나가며 식이섬유량이 더 많아진다.

또한 식이섬유와 함께 칼슘이 상당히 많이 포함되어 있어 중금속의 체내 흡수율을 저하시킨다....들기름은 기름 중 오메가3 성분이 가장 많은 기름이며 들깨에 있는 불용성 식이섬유 리그닌은 변비에 탁월한 효과를 보인다.....들깨와 들기름을 같이 섭취하는 것이 좋은데 들깨는 통 들깨로 먹는 것이 가장 좋다.

식이섬유는 장을 움직이게 운동시켜 정상적인 변 배출에 도움을 주고 장 속에서 유산균이 살 수 있는 집의 역할을 한다....또한 장내 미생물에 분해되면서 지방산을 생성해 장 건강에 도움을 준다.

취나물을 섭취할 때, 건강하고 소화력이 좋을 경우 취나물을 그대로 섭취해도 좋지만 위장이 약할 경우 익히거나 잘게 다져서 섭취하는 것이 좋다.

취나물은 수산 성분이 많기 때문에 체내에 결석을 만들수 있으니 과하게 먹어선 안된다....많이 먹을 때는 취나물을 데쳐 먹는 것이 좋다.

2. 믹서에 불린 현미와 쑥 1kg 취나물 1kg 을 넣어 함께 간다.

3. 건강하게 물 마시는 법....장내 충분한 수분이 있어야 미생물이 왕성하게 활동한다....몸속 물이 부족한 것이 모든 건강 문제의 원인.....몸속에 물이 부족하게 되면 소변의 색깔이 노랗게 변하니 물을 충분히 섭취해야 한다.....소변의 색깔이 투명하면 물을 많이 먹는 것인데 하루 8번 이상 화장실을 간다면 반대로 물 먹는 양를 줄여야 한다.

1. 물을 끓여라...- 물을 끓이면 산소가 날아가기 때문에 한 번 식히면 다시 산소를 넣어줘야 한다....물을 따라 붓게 되면 물이 공기 중 산소와 접촉한다.

3. 식사 30분 전 한 컵, 식사 2시간 뒤 한 컵, 취침 1시간 전 한컵, 아침 공복에 1컵 마신다.

- 특히 식사 두 시간 뒤 물 한 컵은 변비에 탁월한 효과가 있다.

**모발미네랄 검사상 디톡스 및 메틸레이션 평가...아연과 구리의 과다축적은 불용성과다, 유용성 결핍으로 리딩한다....먼저 우선적으로 아연을 기준으로 판단한다...

==아연(메탈로티오네인을 만드는 재료로 사용됨... 따라서 중금속 디톡스 온전성에 매우 중요...결핍시 구리증가가 유발될 것: 아연결핍>낮은정상>높은정상>불용성축적..........문제가 되는 경우는 낮은 정상, 높은 정상은 정상범주로,,,아연결핍은 결핍 심각으로, 불용성축적은 결핍으로 해석하라 !!

==구리(천연항진균제.....비타민C와 히스타민을 파괴...구리 결핍은 히스타민 생성 증가로 이어진다)) : 결핍은 결핍 그대로, 낮은정상, 높은정상은 그대로, 불용성축적시는 결핍으로 해석하라!!

.....아연 절대적 결핍(아연구리비율 저하)시 메탈로티오네인 생성 저하...이에 연동되어 구리는 상대적 상승, 중금속 과다축적되는게 보통인데, 구리가 더불어서 결핍되어 있다면 구리 절대적 결핍으로 인한 UM... 차후, 구리결핍은 진균 증식을 촉진시켜서 진균 유래 알콜 및 아세트알데히드에 의한 OM패턴이 가미될 수 있다....

.....아연과 구리모두 정상범위 + 낮은 정상 비율......상대적 구리 과잉.....OM치우침...히스타민 저하

.....아연과 구리모두 정상범위 + 높은 정상 비율......상대적 구리 결핍.....UM.치우침..히스타민 상승

.....아연 블용성 축적(유용성 결핍) + 구리 정상 : 아연/구리비율 상승.....메탈로티오네인 디톡스 이상...조만간 구리상승으로 히스타민 저하/OM,

.....아연 정상+ 구리 불용성축적(유용성결핍) : 아연/구리비율 저하.....디톡스 정상 ...진균감염 증가..히스타민 저하/OM

.....아연과 구리 모두 불용성 축적되고 있다면......디톡스 및 메틸레이션 모두 장애/상대적 구리 증가...OM

아연은 필수 미량 영양소 중 하나이며 체내에 저장되지 않기 때문에 식이를 통한 섭취가 지속적으로 필요하다. 육류, 해산물, 유제품, 견과류 등에 널리 포함되어 있으나 이 식품군의 섭취가 부족하거나 소장 점막의 손상 등으로 흡수가 잘 되지 않는 경우에 결핍이 초래될 수 있으며 특히 영아나 어린 유아에서는 빠른 성장에 따른 요구량의 증가로 인해 아연 결핍이 발생할 수 있다[14].

아연 결핍의 원인으로는 유전적인 요인과 흡수장애가 있는 경우, 미숙아에서, 그리고 적절하지 못한 아연 공급이 그 원인이 될 수 있다[17]. 그리고 다른 2가 양이온인 철과 동 등이 경쟁적으로 작용하여 아연의 흡수를 저하시킴으로써 일과성 증상성 아연 결핍증(TSZD)을 일으킬 수도 있다. 이런 일과성 증상성 아연 결핍증(TSZD)을 야기하는 위험인자로는 만성 염증성 장 질환으로 인한 장기간 흡수장애가 있는 경우, 섬유소나 phytate가 많이 함유된 음식을 섭취하는 경우, 장기간의 출혈이 있는 경우, 신장질환이 있는 경우, 이뇨제, 스테로이드같은 약물을 복용할 때라고 알려져 있고 미숙아에서 많이 발생한다고 알려져 있다.

미숙아에서 발생하는 아연 결핍증은 여러 인자가 함께 작용하며 아연은 임신 말기에 체내 아연의 축적이 증가하므로 출생 후 아연의 음성아연균형(negative zinc balance)이 발생하기가 쉽고 보통은 생후 3∼9개월에 많이 발생한다고 한다[18]. 이외에도 생후 초기에 장내 점막에서 아연의 흡수가 감소되어 대변으로 아연의 손실이 많아지거나, 감소된 체내의 아연 축적, 상대적인 빠른 성장과 발육, 아연의 섭취 부족, 동이나 철분제의 섭취, 장기간의 총 정맥 영양에서 아연이 부족한 경우, 모유 수유시에도 드물게 발생한다고 한다.

철분 제재는 아연의 흡수를 억제할 수 있다. 다량의 철분 제재를(하루 25 mg 이상) 복용할경우 아연 흡수를 억제 할 수 있다. 철분 제재는 식간에 복용하는 것이 아연 흡수에 영향을 줄일 수 있다. 또 임산부와 하루 철을 60 mg 이상을 복용하는 환자는 별도로 아연을 복용하는 것이 좋다.((철분40mg당 아연15mg))

대체로 철분 강화 음식은 아연 흡수에 심각한 영향을 미치지는 않는다.

한편, 구리는 과량으로 섭취를 하여도 아연의 흡수에 별다른 영향을 주지 않는다.

==아연의 과량 복용은 구리 흡수를 억제 시켜, 구리결핍을 일으킬 수 있다.

아연ㅇ 섭취흡수되면 위장관세포 내에서 metallothionein의 생성을 촉진하며, 생성된 metallothionein은 아연이나 구리와 결합하여 작동되는데 아연보다 구리와 더 잘 결합하는 특성 때문에 장관 상피세포가 생리적으로 탈락할 때 세포내의 구리가 (아연보다 더 많이) 대변을 통하여 체외로 배설된다. 이에 더하여 세룰로플라즈민과 결합되어 있지 않은 소위 ‘free copper’는 위액, 췌장액 분비 등으로 상시 배출되고 있기 때문에 장기간 아연 치료를 하면 체내 저장구리가 점진적으로 감소한다. 이러한 아연과 구리의 작용을 윌슨병의 치료에 이용하기도 한다..

==아연의 독성은 급성과 만성의 형태로 나타날 수있다. 고용량의 아연을 복용하였을 때의 부작용은 오심, 구토, 식욕 감퇴, 복통, 설사, 두통이 있다.

Zinc gluconate 4 g (570 mg elemental zinc) 을 복용하여 30분 내에 심한 구토와 오심이 발생한 한증례가 보고되었다. 하루에 150∼450 mg의 아연을 복용하면 구리와 철의 흡수가 억제되어 면역기능이 떨어지고, 빈혈 발생 및 high-density lipoprotein이 감소한 증례가 보고되었다. 하루 60 mg의 아연을 10주 동안 꾸준하게 복용하여 구리 대사가 떨어진 보고도 있었다. 따라서, 아연복용량15mg에 대해 구리1mg비율로 4시간 간격을 두고 복용하도록 추천한다.

==아연 보충할 때 다음과 같은 약물과의 상호 작용도 고려하여야 한다.

Quinolone과 tetracycline 계열의 항생제는 위장관에서 아연과 경쟁적으로 흡수되므로, 서로의 흡수를 억제한다. 따라서 아연 복용4∼6시간 이후 혹은 2시간 이전에 항생제를 복용하는 것이 좋다. 윌슨병의 치료제로 알려진 페니실라민은 아연과 상호길항적으로 작용한다. 아연은 페니실라민의 흡수와 작용을 억제하기 때문에, 페니실라민 복용 2시간 전 후로 아연을 복용할 것을 권장한다.

Chlorthalidone과 hydrochlorothiazide같은 thiazide계열의 이뇨제는 아연의 소변으로의 배설을 약 60%까지 증가시킨다. Thiazide 계열의 이뇨제를 장기간복용하면 인체 내 아연이 감소하므로, 이뇨제를 복용해야 하는 환자는 미세 영양소에 대한 검사를 정기적으로 받아야 한다.

***메칠레이션 치료경과도중에 나타나는 혈청검사 소견상 ALP는 정상수준, 훼리틴 결핍(이때, 대개 LDH, 비타민D 결핍도 동반)이라면 .....아연은 정상이지만 철분은 저하(철분흡수를 돕는, 아연에 길항적인 구리 및 철분흡수를 돕는 비타민C도 저하상태일 가능성이 높음...결국 구리제거기능을 하는 구리결합형 세룰로플라스민도 낮아지고, 히스타미나제도 감소하므로 혈청히스타민과 총IgE는 증가되어 있을 가능성....즉각형 알레르기(비염) 발증 가능성....한편 세룰로플라스민과는 반대로 구리결핍으로 인해 세로토닌/도파민은 감소 가능성.....UM패턴!!....세룰로플라스민과 total IgE를 체크해 보고 SIBO컨트롤한 후 비타민D-B1-C , 철분은 주사로 구리, 아연을 경구로 공급)

[https://www.samanthagilbert.com/histamine-mast-cell-disorder-or-methylation-imbalance/ ]

**에스트로겐 상승-->구리상승..아연/구리비율 저하-->세룰로플라스민 상승, 도파민 하락 : 우울증 발생....세룰로플라스민 상승은 히스타미나제를 자극함.. 히스타민 분해 촉발 유도...구리는 세룰로플라스민 및 메탈로티오네인 작용하에 장관으로 배출됨(담즙에 섞여서)으로써 조절됨

**산화스트레스(활성산소 증가) 상승시에 아연 감소...순환혈액내 구리 증가...따라서 아연/구리 비율 저하

@@@염증과 히스타민, 그리고 항히스타민제...히스티딘형태로 BBB통과 뇌내에서 히스타민으로 전환--NT생산에 상호공존공생관계(hitaminergic, dopaminergic, serotonergic response)이룸..도파민, 세로토닌 분비 증가시 runnyNose유발 가능..뇌내에서는 일차적으로 HNMT를 통해(메칠기 소모 증가), 이어 MAO경로로 대사됨

면역반응 담당 ‘히스타민’, 신경전달물질로 작용....H1 작용하면 알레르기 억제, H2 에는 위산 분비 억제

**[히스타민생성/대사]전구물질은 히스티딘--->히스타민(히스티딘 데카복실라제HDC중개 +P5P(B6)필요)

==1)HNMT경로::: N-메틸히스타민(HNMT중개..메칠공여자 공급 필요)--->3-메틸이미다졸아세트알데히드(DAO or MAO중개,Cu+B2+B6필요)-->메틸이미다졸아세테이트(ADH중개)

==2)DAO경로 :::이미다졸아세트알데히드(DAO중개..B6+Cu필요)-->이미다졸에세테이트(ADH중개)

히스타민(histamine)은 국소 면역 반응 외에도 장의 생리적 기능을 조절하고, 신경전달물질로 작용하는 유기질소화합물... 히스타민은 호염기구(basophils), 호산구(eosinophis)와 결합조직에 있는 비만세포(mast cell)에 의해 생성된다. 비만세포는 손상이 일어날 가능성이 높은 부위 코, 입, 발, 피부, 소화기계, 호흡기계 및 혈관에 주로 존재.

비반세포 외에서 분비되는 히스타민은 뇌를 포함하여 여러 조직에서 발견되며 신경전달물질로 작용. 히스타민 저장과 분비의 또 다른 중요한 부위는 위장의 enterochromaffin-like(ECL) cell.

HDC: histidine-decarboxylase, HNMT: histamine N-methyltransferase, DAO: diamine oxidase, MAO: monoamine oxidase, ADH: aldehyde dehydrogenaseP5P: pyridoxal-5-phosphate(B6), SAMe: S-adenosyl Methionine

히스티딘은 모든 식품에서 다양한 양으로 존재하며 효소를 통해서 히스타민(histidine decarboxylase) 또는 글루탐산(histidine ammonia lyase)으로 전환된다.

히스타민은 두 개의 효소 DAO(diamine oxidase)와 HNMT(histamine N-methyltrasnferase)를 통해서 분해된다. DAO는 소화기계와 세포질 내에서 oxidative deamination을 통해서 히스타민을 분해하고, HNMT는 세포질내에서 methylation을 통해서 히스타민을 분해한다. 특히, 중추신경계에 시냅스에서 분비된 히스타민의 분해는 HNMT가 중요한 역할을 한다. 이 효소들(DAO, HNMT, ADH)과 이들의 보조인자들(SAMe, P5P, 구리 등) 중 어느 하나가 손상되면 히스타민은 증가할 수 있다.

SAMe는 methylation cycle(methyl기의 이동)을 통해서 생성(주로 간에서)되는 중간대사산물이다. 이 과정에는 많은 미네랄, 비타민, 아미노산이 관여하고, methylation cycle에 문제가 나타나면 HNMT에 의한 히스타민의 분해에 문제가 발생하게 된다.

methylation cycle 이상은 SAMe외에도 THF(tetrahydrofolate) 결핍을 일으킬 수 있다. 히스티딘은 히스타민과 글루탐산으로 대사가 되는데, 히스티딘을 글루탐산으로 대사하기 위해서는 THF가 필요하다.

THF의 결핍은 히스티딘이 글루탐산으로의 전환(그림2 참조)을 어렵게 하고, 이것은 히스티딘이 히스타민으로 전환이 늘어날 수 있다는 것을 의미한다. 또한 아연 및 시스테인의 결핍도 히스타민의 증가를 가져올 수 있다.

히스타민은 H1~H4로 표시되는 G protein-coupled 히스타민 수용체에 결합함으로써 그 효과를 나타낸다. 히스타민의 대표적인 생리작용은 위산 및 펩신 분비의 주요 자극제(H2), 신경전달물질로의 역할(H3), 면역 반응으로 모세혈관 투과성의 증가, 혈관확장, 기관지 및 혈관평활근의 수축, 점액선의 과다 분비 및 소양증 등이 있다. 히스타민은 눈에 보이는 알레르기 반응을 보이고, 아나필락시스(anaphylaxis)와 관련이 있다.

외부 자극에 의해서 분비된 히스타민은 히스타민 수용체(표1 참조)에 작용하여서 혈관확장, 모세혈관의 투과성 증가, 기관지 및 자궁 등의 평활근 조직 수축과 심근 수축력 증가 등이 나타난다. 땀, 위산, 침, 기도 분비물을 증가시키고, 뇌에서 신경전달물질로 작용하여 각성효과와 체온조절에도 관여한다.

항히스타민제는 작용하는 수용체가 무엇인가에 따라 다른 반응을 가지고 있다. H1 수용체에 작용하는 약물은 알레르기 반응을 억제하는 작용을 가지고 있고, H2 수용체에 작용하는 약물은 위산 분비를 억제하는 작용을 가지고 있다. H3와 H4에 작용하는 약물은 실험적인 약제이며 임상에 사용되지는 않는다.

H1 antagonist(또는 H1 blocker)는 히스타민의 작용을 차단하여 알레르기 반응을 완화시키는 약물이다. 히스타민 수용체의 음성(negative) 조절을 통해서 치료효과를 나타내고, 항히스타민제(antihistamine)라고 불리는 것은 H1 antagonist를 말한다. 히스타민에 의해서 나타나는 가려움증, 혈관 확장, 저혈압, 홍조, 두통, 빈맥, 기관지 수축, 혈관 투과성 증가 및 통증이 일어날 때 항히스타민제가 효과가 있다. 또 항원(antigen)과 접촉하기 전에 복용을 하여도 효과가 있다.

항히스타민제의 진정작용은 blood-brain barrier를 쉽게 통과하여서 나타나는 일반적인 이상반응이다. 1세대 항히스타민제는 중추신경계에 작용하여 졸림이 심하며, 운동장애, 경련 등이 나타난다. 또 항choline효과(구강 건조, 소변저류, 빈맥, 발기부전, 녹내장, 두통), 항serotonin효과, 항bradykinin효과도 나타난다.

[1세대]**알레르기 및 염증 --페니라민, 액티피드, 화이투벤, 마스질, 푸라콩, 유시락스, 틴서트, 프리마란, 토푸렉실**멀미/오심 --dimenhyrinate(보나링, 소보민, 이지롱), meclizine(메카인, 노보민, 뱅드롱, 보미롱)**불면증--diphenhydramine(쿨드림),doxylamine(아론)**식욕항진: 항세로토닌효과로 인함 : cyproheptadine(트레스탄)

2세대 항히스타민제는 중추신경계 H1수용체 및 콜린성 수용체보다 말초 H1수용체에 훨씬 더 선택적인 약물이다. 따라서 진정작용이나 졸림이 없거나 낮고, 항serotonin, 항choline 작용이 낮다.

[2세대]**알레르기/염증(히스타민 길항제) 샘프레어, 아젭틴, 타리온, 에바스텔, 레미코트, 알레지온, 자디텐, 클라리틴 **히스타민역작용제 : 지르텍<3세대 --씨잘, 에리우스,알레그라>

3세대 항히스타민제는 2세대항히스타민제 약물의 활성형 거울상이성질체(levecetirizine), 대사산물 유도체(fexofenadine, desloratadine)로 부작용이 적고 효능이 향상되었다. fexofenadine은 terfenadine(현재는 퇴출되었음)에 비해 심장 부정맥의 위험 감소와 관련이 있다. 하지만 cetirizine, loratadine에 비해 levocetirizine, desloratdine의 이점에 대한 증거는 없다.

[3세대항히스타민제]2세대의 활성이성질체(세트리진-->레보세트리진=씨잘) 2세대의 대사체(로라타딘-->데스로라타민=에리우스//터페나딘-->펙소페나딘=알레그라<심부정맥부작용없음>)

H2 antagonist는 위산 분비를 위한 내인성 신호 전달 경로의 일부인 위점막 parietal cell에 있는 H2 수용체를 차단함으로써 위산분비억제와 pepsin의 분비도 감소한다. H2 antagonist도 H1 수용체에 친화성을 가지고 있다. 하지만 H2 antagonist의 임상적인 용도는 궤양 치료를 위한 위산분비 억제제로 사용된다.

H2 antagonist의 부작용은 다른 수용체와 교차 반응으로 인한 것이다. 예를 들면, cimetidine을 고용량으로 투여시 androgenic testosterone과 DHT(dihydrotestosterone) 수용체에 길항 작용을 나타내서 가역적인 여성형 유방 발현 가능성이 있다.

히스타민은 인체에서 생산하는 화합물이면서 많은 음식에 존재한다. 히스타민은 스트레스, 알레르기, 감염 등에 의해서 분비된다. 많은 사람들이 히스타민에 과민 반응을 나타내며, 특히 알레르기(allergy), 천식, 두드러기(urticaria), 습진, 지루성 피부염, pompholyx(물집습진), 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 대장증후군 및 급성 감염 질환으로 고통을 받는 사람들은 히스타민에 민감한 반응을 가지고 있다.

히스타민은 화학매개체(chemical mediator)로써 히스타민 수용체(histamine receptor)에 작용하여 그 기능이 나타난다. 히스타민 수용체는 현재까지 H1~H4가 발견되었고, 중추신경을 비롯해서 소화기 점막, 평활근, 심장, 혈관내피세포, 폐, 비만세포(mast cell), 호염기구(basophils) 등 여러 세포에 존재한다. 세포와 조직에 따라 히스타민은 다른 작용을 나타낸다.

히스타민 효능은 1차적으로 표적세포(target cell)에 작용해서 나타나는 반응과 표적세포의 반응과 더불어 장기(organ)에서 나타나는 2차 반응으로 볼 수 있다.

히스타민은 혈관내피세포(endothelial cell)에 작용하여 모세혈관 평활근 및 세동맥의 근육을 이완시켜서 혈관을 확장시킨다.

▲ 히스타민과 혈관확장IP3: 이노시톨 인산염(inositol trisphosopate), ER: 소포체(endoplasmic reticulum), calmodulin: 칼모듈린(CALcium - MODULated proteIN, 칼슘이 붙는 전령자 단백질), NO: 일산화질소(nitric oxide)

내피세포에는 히스타민 1 수용체(H1 receptor)로써 G protein-coupled receptor(GPCR, G 단백연결 수용체)이다. 히스타민이 수용체(H1)에 작용하게 되면 G 단백질(G protein)이 신호를 받게 되고, 이차 전령(2nd messenger)으로 IP3, Ca2+, calmodulin, NO synthase에 의해서 아르기닌(arginine)에서 산화질소(NO)가 생성이 된다. 산화질소는 평활근에 작용을 하여서 근육이 이완되면서 혈관이 확장된다.

혈액과 혈관벽 사이에 내피세포(endothelial cell) 단일 층이 있고, 혈액성분과 조직액 균형, 유기체의 생존에 필요한 필수 영양소 공급, 삼투압 유지에 중요한 역할을 한다.

▲ 내피세포와 물질이동IEJ: interendothelial junction, gp60: albumin-docking protein, 알부민결합 단백질, aquaporins: 아쿠아포린, 물수송 막단백질

혈액에서 조직으로의 물질이동은 ‘그림2’와 같이 움직인다. 3nm보다 큰 분자는 내피세포의 작용에 의해서 이동을 하고, 3nm보다 작은 분자(요소, 포도당, 이온 등)는 내피세포의 연결 부위(junction)를 통과해 이동을 한다.

혈관 투과성 증가는 IEJ(interendothelial junction, 내피세포연결부위)가 히스타민이 수용체(H1 receptor)에 결합하면서 연결부위(junction)가 넓어지면서 일어난다. IEJ가 넓어지면서 혈액에 있는 단백질(면역 글로불린 포함) 등이 조직으로 이동을 하게 된다. 혈관투과성 증가는 히스타민외에 thrombin, bradykinin, VEGF(Vascular endothelial growth factor, 혈관내피성장인자), TNF-α(tumor necrosis factor-α, 종양괴사인자) 등에 의해서도 나타난다.

점막(mucous membrane)은 내부 장기를 둘러싸고 있으며, 느슨한 결합조직(loose connective tissue) 층 위에 있는 상피세포(epithelial cell) 층으로 구성되어있다. 점막은 주로 소화기, 호흡기, 생식기를 둘러싸고 있으며, 외부와 신체 내부의 기본 장벽이다. 점막은 점액(mucus)을 분비하는데, 점액은 주로 당단백질(glycoprotein)과 물로 구성되어있다. 점액은 세균 및 바이러스 같은 감염성 병원체로부터 인체를 보호하고, 점막을 건조하지 않게 유지하는 기능을 가지고 있다.

점막에는 비만세포(mast cell)가 있으며, 비만세포는 외부 항원(antigen)에 대항하여 많은 화학매개체(chemical mediators)로서 히스타민, 프로스타글란딘, 류코트리엔(leukoriene) 등 을 분비한다. 히스타민을 비롯한 화학매개체는 점막의 상피세포를 자극하여 점액 분비를 증가시킨다.

위산은 위의 체부에 존재하는 벽세포(parietal cell)에 있는 양이온 펌프(proton pump, H+/K+ ATPase)에 의해서 분비된다. 위산분비의 조절은 여러 인자에 의하여 작용하는데, 호르몬으로 가스트린(gastrin), 미주신경(vagus nerve), 히스타민이 위산분비를 촉진한다.

▲ 벽세포(parietal cell)과 위산분비PPIs, APAs: proton pump inhibitors, acid pump antagonists, KCNQ1: potassium voltage-gated channel subfamily Q 1, CFTR: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, SSTR: Somatostatin receptor, H2: histamine 2 receptor, CCK2: cholecystokinin B receptor, M3: muscarinic acetylcholine receptor

ECL cell(Enterochromaffin-like cell)은 신경내분비 세포로서 미주신경(acetylcholine)의 자극을 받아서 히스타민을 분비한다. 분비된 히스타민은 벽세포에 작용하고, cAMP와 Ca2+를 증가시켜서 H+/K+ ATPase를 통해서 수소이온(H+)을 분비한다.

근육은 근원섬유(myofibril)인 액틴(actin)과 미오신(myosin)로 이루어진다. 근수축은 액틴과 미오신이 교차결합하면서 일어난다. 근육의 수축과 이완은 GPCR(G protein-coupled receptor)에 작용하는 여러 가지 호르몬에 의해서 조절된다. GPCR은 phosphatidylinositol pathway와 cAMP pathway 2가지 경로(pathway)를 가지고 있고, GPCR에 결합하는 호르몬의 종류에 따라서 ‘그림4’와 같이 다양한 형태의 이름으로 불린다.

▲ 평활근 신호전달GPCR: G protein-coupled receptor, ER: endoplasmic reticulum, PKC: protein kinase C, PKA: protein kinase A, PDE-3: Phosphodiesterase 3, MLCK: Myosin light-chain kinase

phosphatidylinositol 경로를 자극하는 물질로 무스카린(또는 acetycholine, M1 muscarine R), 안지오텐신(angiotensin R), 류코트리엔(Cysteinyl leukotriene R), 옥시토신(oxytocin R), nucleotide(P2Y purinergic R), 히스타민(histamine 1 R)이 있고, 이 경로는 Ca2+의 방출과 calmodulin에 의해서 MLCK가 활성이 되고 미오신(myosin)에 에너지(ATP)가 전달이 되면서 근육의 수축이 일어난다.

cAMP 경로는 에피네프린(β2-adrenergic R), 히스타민(histamine 2 R) 그리고 endothelian receptor에 작용하는 물질은 PKA(protein kinase A)를 활성화 시키고 세포질에 Ca2+을 줄이고, MLCK를 조절(억제)하여서 근수축을 억제하고 근육을 이완시킨다. 또 다른 경로로 산화질소(NO)는 미오신에 결합된 phosphate를 분해해서 근육을 이완시킨다.

히스타민은 히스타민 수용체(H1, H2)에 따라서 기관지를 수축(H1)이 일어나거나, 평활근이 이완(H2)되기도 한다.

히스타민은 우리가 보통 알고 있는 알레르기 반응 외에도 신경전달 및 감정과 행동에 영향을 미칠 수 있다. 히스타민은 에피네프린(또는 노르에피네프린)의 분비를 촉진해서 sleep-wake cycle(잠-깨어나기 순환)에 영향을 미친다. 히스타민 농도가 높아지면 , 강박성 인격장애, 우울, 두통과 연관이 되고, 낮은 히스타민 농도는 피로, 약에 대한 민감성의 원인이 되기도 한다.

히스타민은 histaminergic neuron과 neurotransmitter system에도 영향을 미친다. 뇌의 히스타민 경로는 시상하부에 존재하는 tuberomammillary nucleus(조면유두체 핵)에 의해서 나타난다.

히스타민은 중추신경의 흥분성을 증가시키는 것과 관련이 있다. 각성(arousal)의 증가, 수면주기(sleep -wake cycle)에서 잠을 깨우는 역할을 한다. 수면발현은 tuberomammillary nucleus(조면유두체 핵)이 억제되면서 나타나는 것으로 생각된다.

히스타민은 H1 수용체가 매개가 되어서 발작을 감소시킨다. H1 수용체 길항제(antagonist)는 발작 횟수의 증가 및 발작 기간을 증가시킨다. H1 수용체 수치는 어떤 유형의 간질환자에서 증가된다.

히스타민은 시상하부 기능의 강력한 조절자이다. 신경내분비(neurodocrine) 반응에 영향을 미치는데, 특히 바소프레신(vasopressin) 분비는 histaminergic neuron(히스타민성 신경)에 의해서 조절된다. 시상하부 히스타민은 옥시토신(oxytocin), 프로락틴(prolactin), ACTH(부신피질자극 호르몬) 조절에 관여한다. 또, 엔돌핀(β-endolphin) 분비와 관련을 가지는데, 엔돌핀 조절은 CRH(corticotropin-releasing hormone)과 바소프레신의 변화에 함께 나타난다.

히스타민 및 히스타민 농도를 증가시키는 화합물은 음식 섭취의 강력한 억제제이다. 이 작용은 복내측 시상하부(ventromedial hypothalamus VMH)의 H1 수용체에 작용하여 식욕억제 효과가 나타난다. 또한 히스타민은 지방 분해를 촉진시키는 작용을 한다.

히스타민은 강력한 구갈제(口渴劑, dipsogen ; 구갈을 일으키고 액체의 섭취를 촉진하는 약물)로 작용한다. 여러 호르몬의 작용과 신경세포 기전은 이러한 효과를 일으킨다.

히스타민을 동물의 뇌에 미세 주입한 후에 통각억제, 통증 완화 반응을 유도한다. 뇌의 H2 수용체는 내인성 진통 반응의 일부 형태, 특히 스트레스 요인에 노출되어 유발되는 반응을 중재하는 것으로 보인다.

**히스타민 불내성(=히스타민 과다) 치료 방침 :

====quercetine/루테올린((=양파껍질차/양파즙.ampm))+EGCG(am녹차)-마그네슘B6/구리-VC1gmBid +유산균제 복용하라...

====allegra(or Allelac) AM/primalan PM ....Cromolyn(( mast cell stabilizer..점안/스프레이)). ..히스타민알레르기반응 직전 효과-1 cap Forskolin((mast cell stabilizer)) 1 cap 2X a day EGCG((inhibit histidine decarboxylase and stabilize mast cells)).// 그외에 몬테류카스트(류코트리엔 억제)

====Reduce lectin and tannin consumption.

====식품첨가제알레르기를 극히 조심할 필요....더불어서 절인 양배추 및 시중에 파는 발효식품들과 발효식품 넣고 조리한 음식 섭취를 조심하라.. (특히 김치에는 젓갈사용을 가능한한 최소화하라.....해로운 것으로 판명시 금지!!)..

***히스타민불내성 발증은 DAO(디아민옥시다제)결핍때문... 피부증상(발진, 소양증, 두드러기, 홍조, 피부염, 건선, 여드름까지 발생 가능)---만성두통---월경곤란증----홍조---위장관증상들---술이나 히스타민함유음식들로 유발---콧물--천식 발작

**한국을 대표하는 된장·간장·김치 등 발효식품..........항암과 면역증진 효과가 있어 즐겨 먹는 이들이 많다. 하지만 발효 과정에서 '바이오제닉아민(Biogenic amine)'이라는 유해 물질도 생성되기 때문에 주의할 필요가 있다. ....바이오제닉아민이란 식품의 발효·저장 과정에서 단백질이 미생물과 만나 생성되는 일종의 부패 산물이다. 된장·고추장·간장은 주재료가 콩인데, 단백질 함량이 40%에 이른다. 이 단백질이 발효하면서 유해물질이 생성되는 것이다. 바이오제닉아민의 종류는 여러 가지인데, 대표적인 것은 티라민, 히스타민, N-니트로사민 으로서, 티라민은 혈관수축과 혈압상승을, 히스타민은 설사·복통·두통 등을 야기하며, N-니트로사민은 발암물질이다.

실제 2010년 식품의약품안전처에서 국내 유통 중인 발효식품 45종을 검사했더니 된장제품의 히스타민 평균 검출량은 1㎏당 292㎎, 재래간장은 226㎎이었다. 티라민의 평균 검출량은 된장 363㎎, 양조간장 594㎎, 재래간장 242㎎이었다. 국제식품규격위원회(CODEX)의 바이오제닉아민 허용량은 1㎏당 200㎎이하다. 물론 히스타민과 티라민이 5㎎ 이하로 매우 낮은 제품도 있었지만 된장의 경우 1000㎎ 넘게 검출된 제품도 있었다. 이들 식품을 먹었을 때 당장은 문제가 되지 않을지 몰라도 지속적으로 섭취시 세포 돌연변이(암), 신경계 이상 등을 일으킬 수 있다.

하지만 방법은 있다. 저온발효·저장하는 것이다. 현재 전통적인 방식으로는 된장과 간장 등은 평균 40도에서 발효시키고 보관도 실온에서 한다. 식약처 조사 결과 발효 온도를 30도 이하로 낮추면 바이오제닉아민 생성을 크게 줄일 수 있었다. 또 저장 온도는 4도 이하로 유지 할 때 바이오제닉아민 생성이 유의미하게 줄었다.

김치는 젓갈을 적게 넣고 담그는 것도 방법이다. 김치 자체만으론 단백질이 거의 없어 바이오제닉아민 생성이 적다. 식약처 조사에서도 젖갈을 적게 넣은 김치내의 히스타민은 평균 26.4㎎, 티라민은 42.3㎎이 검출됐다. 하지만 단백질이 풍부한 까나리액젓과 멸치액젓을 쓴 김치에서는 이들 성분이 높게 나왔다.

바이오제닉아민을 줄이는 방법도 있다. 마늘·생강 등 톡 쏘는 맛을 내며 항균작용이 있는 채소류를 함께 넣는 것이다. 이화여대 식품공학과 오상석 교수의 논문에 따르면 마늘류의 바이오제닉아민 생성 제어 효과는 최대 50%였다. 김치를 담글 때 젓갈 대신 마늘이나 부추를 넣고 된장국을 끓일 때도 마늘·양파·달래 등 항균 작용을 하는 채소류를 듬뿍 넣으면 좋다는 설명이다.

물론 우리가 먹는 식품 대부분에는 유해 물질이 소량이나마 들어 있다. 다만 문제는 양이다. 아직 한국은 바이오제닉아민 규제에 대한 기준도 없는 실정이다. 가정에서라도 저온숙성·저온보관 등을 통해 발효식품을 안전하게 먹으려는 노력을 계속할 필요가 있다.

@@Histamine And The Nervous System ==신경계에 미치는 히스타민의 영향

이미 알려진 히스타민수용체들 H1R, H2R, H3R and H4R. 처음 셋은 신경계에 널리분포 H4R은 없음

H1R 자극/촉진적 ---각성과 기상 관련...BBB통과하는 항히스타민제의 대부분이 안정효과를 나타내는 이유 설명. 근거.

H2R 자극/촉진적----감각, 학습, 통증, 보상, 신경탄력성....BBB통과하는 항히스타민제가 통각에 영향을 미치는 이유를 설명 가능

H3R- 자극/억제적---히스타민을 포함한 신경전달물질을 억제 조절...H3R제제들은 향후 메틸레이션조절과 함께 뇌에서의 히스타민 조절이상에 쓰일 수 있을 것...*히스타민동작 시냅스전 뉴론에 위치하여 시냅스 틈에 분비된 히스타민양을 감지, 억제조절하기 때문에 H1R억제제의 진정작용과는 반대로, H3R 억제제는 ((연결되는 시냅스후뉴론 기능을)) 촉진....수면장애(야경증 포함), 뚜렛증후군, 파킨슨, OCD, ADHD, ASS 약물중독 치료제 신약 개발 가능성이 높음

Histamine Production

체내히스타민은 BBB을 직접 통과 못하고 히스티딘은 통과가능, 뇌는 혈액에서 유입된 히스타딘을 히스타민으로 전환하여 히스타민작동뉴런에 저장되어 있다가 자극을 따라 방출한다.

히스타민작동성뉴런 표면에는 H3R 및 other neurotransmitters, (mostly glutamate, GABA, acetylcholine, catecholamines, and serotonin)등이 함께 존재하므로 이에 따라 히스타민 유리가 촉진되거나 차단된다.

Histamine Methylation

뇌내 히스타민은 일차적으로 히스타민 n-methyltransferase (HNMT), 그리고 이어서 monoamine oxidase – B (MAO-B)에 의해서 대사된다.

Diamine Oxidase (DAO)는 장내에서는 주로 쓰이는 대사경로이지만 뇌에는 존재하지 않는다.,

Histamine in the Brain

주로 시상하부 tuberomamillary nucleus (TMN), 에서 생산되어서 신경전달물질로서 작용하게 되나...시상하부는 몸전체의 대사를 두루 관장하고 있기에 TMN은 단지 히스타민을 저장만하고 있을뿐이며 개개의 증상 하나하나를 결정짓지는 않는다,...히스타민 동작성뉴런은 신경전달물질로 작용하여, spinal cord, brain stem, cerebellum, vestibular nuclei, basal ganglia, amygdala, hippocampus and cerebral cortex으로부터 CNS전역에 신호를 전달하게 되며....바로 이 자신의 수행책임을 맡은 타겟부위로 인해 히스타민불내성 있는 사람들은 관련증상들을 겪게되는 것..

Scientifically Proven Roles of Histamine in The Nervous System

신체 각성, 에너지보존, 통증 및 보상학습불능, 위험관련부위에 촛점맞추기 등등... 히스타민은 신체위험에 대한 보호반응 위해 고안된 쳬계!!

1. Adrenal Fatigue부신피로

H3R는 부신을 통해서 교감신경계를 조절하며 스트레스상태의 호르몬분비에 일조한다. 히스타민은 H1R에 의해 HPA축 활성을 통하여 corticosterone분비를 활성시킨다. 따라서 히스타민불내성인 경우 부신피로가 많이 온다.

2. Estrogen

히스타민은 여성의 경우는 배란과 관계된 난포호르몬 분비와 관계되고 남성에서는 테스토스테론분비와 관계된다. 히스타민과 에스트로겐은 공생관계에 있다. 히스타민은 에스트로겐을, 에스트로겐은 히스타민분비를 촉진한다. 이로 인해 월경전이나 폐경기전후시점에서는 히스타민불내성이 자주 악화되기도 한다.

3. Thyroid Issues

갑상선은 에너지대사에서 핵심역할을 담당하는데 히스타민은 또한 TSH분비를 통제하며 H2R은 TRH분비를 감소시키고 TSH혈장수치를 감소시킨다.

4. Appetite

뇌의 히스타민은 식욕을 조절한다. H3R 길항제는 섭식을 억제하고 체중을 줄이며 중성지방도 저하시킨다. H1R길항제는 식욕을 항진시킨다. 체중감량이나 증량이 어려운 경우가 히스타민불내성때에 자주 나타난다.

5. Stress

dehydration, prolonged fasting, loss of blood, severe infection이 발생시에는 히스타민의 생리적 분비가 증가되어서 신체가 이에 적합하게 반응하도록 조절하는 ((Adaption))기능을 중개한다. 이와 유사하게, 엄청난 감정적 스트레스가 발생시는 스트레스반응으로 히스타민에 의한 호르몬 및 다른 신경전달물질(norepinephrine or noradrenaline) 분비 중개작용이 촉발된다.

6. Insomnia

H1R활성을 통해서 히스타민은 수면장애나 과수면상태등 수면을 조절. 수면주기동안 히스타민 수치는 변화의 폭이 매우 크다. H1R, H3R길항제는 과수면에 도움되고((각성)), 반면에 다른 약제는 불면증에 도움된다((수면유도)). 히스타민불내성의 경우에서는 , 논란거리이긴 하지만, 일단 방아쇠가 당겨지면 불면증이 가장 현저한 증상이 된다고 한다.

7. Addiction & Compulsiveness

히스타민은 중독 및 강박장애와 관계. 이는 학습-기억-즐거움-혐오감의 조절과 관련된 H2R의 역할.

sugar, alcohol, benzodiazepines, cannabis, and illicit drugs등 많은 중독물질들이 TMN’s histamine activity를 방해한다....금단증상으로서는 과각성, 통증, 정신병, 망상 등이 나타난다. HNMT mutation은 종종 알콜중독과 관계된다.

Compulsive eating in anorexia nervosa, bulimia, or binge(파티)-eating에서의 강박적 탐식은 뇌의 보상체계에 대한 H2R효과와 연관되어 잇을 것으로 생각하고 있다.

8. Metabolic Syndrome

뇌의 히스타민은 포만감과 비만을 조절하는 leptin호르몬을 조절한다. 따라서 히스타민은 obesity, insulin resistance, diabetes, and high cholesterol. H1R antagonists induce severe weight gain에 영향을 끼친다. . H3R길항제는 체중증가 억제 목적으로 개발되었다. 흥미로운 것은 음식을 씹을 때 히스타민뉴런이 활성화되고, 곧바로 이어서 H1R활성을 통해서 섭식억제기전이 가동된다. .

9. Anxiety

H1R은 불안감을 유발해서 위험반응신호를 나타낸다. 히스타민불내성환자들에게서 흔히 보고되는 상황과는 무관한 “free-floating anxiety” 느낌의 원천이기도 한데 H1R길항제는뇌에서 일어나는 흥분효과를 감소시킨다. H3R차단제는 기억을 유지시키는 H3R과는 달리, 두려움, 회피에 대한 기억을 없애버린다

10. Pain Perception

Histamine은 소양감을 중개하고, 동일한기전으로 통증, 근육통을 조절, 히스타민불내성에서 꽤 많이 나타난다.

Histamine은 H2R을 통해 진통효과를, H1R을 통해서는 통증과민 현상을 발현시키지만, 전체적으로 보면 L-histadine(HNNMT억제제)를 증량하거나 H3R억제는 진통효과를 나타내므로 H3R은 통증치료의 타겟이 된다.

11. Depression

스트레스 발생시 히스타민은 뇌에서 noradrenaline and seratonin 분비를 자극 중개함으로써 우울증과 관계.

많은항우울제들이 H1R and H2R 차단활동을 나타낸다. 수면장애는 우울증의 핵심증상이고 수면박탈은 항우울효과이다. 수면-기상주기는 결국 히스타민에 의해 일어난히스타민과 세로토닌이 우울증과 연관된다.

12. Cardiovascular Issues

Histamine분비시 혈압상승, 심박감소(드물게 심박항진)...H1R, H2R이 관계된다.

13. Motion Sickness

motion sickness and vomiting에 히스타민이 직접관계되기에 항히스타민제가 유효하다.

@@이런 증상 발현시,,,한 번쯤은 '히스타민 불내성=히스타민독성' 의심해보자//정도의 차이만 있을뿐 비슷한 증상 호소 많아//신선한 음식과 DAO, HNMT 활성 보조인자 섭취해야

http://www.kmpnews.co.kr/news/articleView.htmlidxno=26754

***바이오제닉아민(생체아민)--하나 이상의 아민 그룹을 가지고 있는 염기성물질, 주로 아미노산의 데카르복실레이션으로 형성되나, 아세트알데히드나 아미네이션, 트랜스아미네이션에의해서도 형성 가능한데, 미생물, 식물, 동물의 대사과정에서 형성되고 있음,, 음식이나 음료에 들어 있는 효소에 의해 생체아민이 형성되거나 미생물에 의한 아미노산이 데카르복실레이션에 의한 것이 주 생성기전이다....그중 중요한 것으로는 ^Monoamines신경전달물질 [히스타민, 세로토닌, 카테콜아민(도파민, 노르에피네프린, 에피네프린)], ^trace amine [TAART,trace amine asso. receptor를 활성시키는 내인성 아민인Phe(카테콜아민과 관련) thyronamine화합물, 트립타민, ^diamines : putrescine, cadaverine, ^polyamine : agmaline등이 있다. 대개 음식으로부터 흡수되며, 술은 릅수를 촉진시키고, MAO에 의해 분해된다. 함유음식들오는 단백아미노산을 함유하는 모든 식품(어류, 유제품, 포도주, 맥주, 채소, 과일, 견과류 및 초콜릿)등에서, 특히 발효식품에서 발견 가능, 또한 부패한 생선은 생체아민독성을 나타내는 경우가 많다.

1. 고등어 중독(scombroid poisoning)과 히스타민 불내성

1) 고등어 중독(scombroid poisoning)

고등어 중독은 오염된 물고기(고등어류 물고기, scombroid)를 먹은 후 10분 이내에 증상이 급속히 나타나며, 초기 증상은 알레르기 반응과 같다. 안면 홍조, 발한, 목과 입안에서 타는 듯 한 느낌, 어지러움, 심계항진, 구역 및 두통이 나타난다. 이 반응 이후에 다음 증상이 나타날 수 있는데 얼굴 발진(심한 가려움증이 동반 될 수 있음), 두드러기, 부종, 단기 설사 및 복부 통증이 나타나며, 심한 경우 시야가 흐려지고, 호흡곤란, 혀가 붓기도 한다.

고등어 중독은 병명에서 보는 것과 같이 참치, 고등어 등 고등어과(scombroid)어류를 섭취할 때 나타나는 증상으로 주로 부패한 고등어과 어류를 섭취할 때 나타난다.

고등어과는 히스티딘(histidine, 필수아미노산)이 풍부한 어류이다. 이 어류를 16℃ 이상의 온도에서 보관하면, 어류와 같이 공생하는 세균(Morganella morganii)에 의해 생산된 효소, histidine decarboxylase에 의해서 히스티딘이 히스타민으로 전환된다. 히스타민은 조리 온도에 파괴되지 않으므로, 부패한 고등어과 어류를 섭취하게 되면 히스타민이 과량 흡수 되어서 알레르기와 같은 반응이 나타난다.

고등어 중독은 세균에 의한 식중독이나, 알레르기와 같이 항원이나 알레르기원에 의한 면역반응이 아니고, 과도한 히스타민 섭취로 인한 히스타민 중독증이다.

2) 히스타민 불내성(histamine intolerance)

히스타민 불내성은 히스타민이 많이 함유된 식품의 섭취와 히스타민 분해 능력사이의 불균형으로 나타난다. 히스타민은 많은 식품에 다양한 양이 들어 있는 생체아민이다. 건강한 사람은 식이 히스타민을 아민 산화효소(amine oxidase)에 의해 신속하게 분해되어 해독이 될 수 있는 반면 아민 산화효소가 낮은 사람은 히스타민 독성(histamine toxicity)의 위험이 있다.

디아민 산화효소(diamine oxidase, 이하 DAO)는 음식으로 섭취한 히스타민의 대사에 주요한 효소이다. DAO는 세포막(plasma membrane)에 존재하는 분비 단백질로서 세포외에 있는 히스타민을 분해한다. 히스타민의 또 다른 분해효소인 histamine N-methyltransferase(이하 HNMT)는 세포 내 공간에서만 히스타민을 불활성화 시킬수 있는 세포질 단백질이다.

히스타민 불내성 환자는 히스타민이 풍부한 음식의 섭취, 약물이나 알코올로 인한 히스타민 방출을 유도, DAO의 활성이 억제되면 알레르기 반응 및 많은 증상을 유발할 수 있다. 히스타민 불내성 환자는 히스타민 함유 식품을 섭취하면 다른 사람들보다 쉽게 히스타민 반응이 나타난다. 히스타민 불내성 환자가 나타나는 반응으로는 설사, 두통, 코 결막의 증상, 천식, 저혈압, 부정맥, 두드러기, 가려움증, 홍조 등 히스타민의 생리적 증상으로 나타난다.

▲ 표1. scombroid poisoning과 히스타민 불내성 비교

2. 히스타민과 임상증상

▲ 표2. 혈장 히스타민 농도(mg/dl)에 따른 히스타민 효과

히스타민의 혈장 농도는 0.3~1.0ng/ml이고, 히스타민 농도가 증가하게 되면 히스타민과 관련된 증상(표12)이 나타난다. 고등어 중독과 같이 건강한 사람도 다량의 히스타민 섭취로 두통, 홍조와 같은 증상이 나타날 수 있다. ====0-1은 참고치, 1-2 위산증가, 3-5 심계항진-두통-홍조-두드러기-가려움증, 6-8 저혈압 발증, 7-12 기관지경련, 그 이상은 심장마비 유발 가능

1) 두통

편두통을 가지고 있는 사람뿐만 아니라 건강한 사람도 히스타민의 용량에 따라 두통이 발생할 수 있다. 히스타민에 의한 두통은 일산화질소(nitrate monooxide, NO)에 의한 혈관성 투통이다. 히스타민은 H1 수용체를 자극하여 내피세포(endothelial)에서 일산화질소를 분비하는데 두개내동맥에서도 나타난다. 편두통 환자의 경우 두통이 있는 기간이나 증상이 없는 기간 모두에서 히스타민이 증가하는 것으로 나타났다. 뇌에서 비만세포(mast cell)의 증가는 편두통, 군집성 두통 및 다발성 경화증과 관련이 있다.

많은 편두통 환자는 히스타민 불내성(DAO의 활성저하)을 가지고 있으며 히스타민이 풍부한 식품(숙성된 치즈, 와인 등)으로 두통을 유발하고, 히스타민이 없는 식이요법이나 항히스타민제로 두통이 완화 된다.

2) 소화기계

히스타민은 소화기계에도 많은 영향을 미치는데 위장통증, 산통(배앓이), 고창(속이 부글거림)과 설사를 일으킨다. 히스타민 농도의 상승과 DAO활성의 저하는 크론병(Crohn disease), 궤양성 대장염, 알레르기성 장염, 음식 알레르기 그리고 결장의 신생물과 같은 많은 염증성 질환과 신생물 질환에 관련을 가지고 있다.

3) 호흡기계

히스타민 불내성 환자가 히스타민이 풍부한 음식이나 알코올을 섭취하게 되면 비염이나 코막힘이 발생할 수 있고, 극단적인 경우 천식 발작이 발생할 수도 있다. 음식 알레르기와 기관지 천식 환자의 경우 HNMT 활성 감소가 나타났다.

4) 아토피성 습진(atopic ezema)

식품(히스타민이 풍부한 식품)시험에 의하면 아토피성 습진을 가지고 있는 환자는 대조군과 비교해서 높은 기초 혈장 히스타민 농도와 다른 자극에 따른 히스타민 방출의 증가가 나타났다. 아토피성 습진에서 DAO의 활성 저하가 나타났다. 아토피성 습진에서 히스타민 제한식이를 받은 환자는 아토피성 습진이 개선되었다. 또 혈장 히스타민의 상승으로 아토피성 습진을 가지고 있는 환자들은 대조군보다 만성 두통, 생리통, 홍조, 위장 증상, 알코올 및 음식에 대한 과민증이 더 크게 나타났다.

5) 히스타민과 성호르몬

여성 자궁 및 난소의 비만세포, 내피세포 및 상피세포에 의해서 히스타민이 생성된다. 히스타민 불내성을 가지고 있는 여성은 월경주기에 따라 자주 두통 및 생리통으로 고통을 받는다. 이 증상은 히스타민의 평활근 수축작용 이외에 다른 호르몬과의 상호작용으로 설명될 수 있다. 히스타민은 용량 의존적으로 H1수용체를 통해 에스트라디올(estradiol) 합성을 자극하는 것으로 나타났다. 에스트라디올은 점막에서 프로스타글란딘 F2α(prostaglandine F2α)의 생산을 자극하여 자궁수축을 유도하고 생리통을 발생시킨다.

임신 중에는 태반에서 DAO가 매우 높은 농도로 생산되며, 그 농도는 임신하지 않은 여성의 농도보다 500배가 된다. 임신 중 DAO 생산증가는 예전에 먹지 못했던 음식을 임신기간 동안 섭취하는 이유가 된다.

3. 히스타민 균형

히스타민은 비만세포(mast cell)에서 분비되는 화학매개체로서 인체에 많은 면역반응과 관련을 가지고 있다. 또 히스타민은 많은 음식에 포함되어 있는 생체아민으로 음식섭취로도 흡수가 된다.

1) 히스타민과 음식

히스타민 및 기타 생체아민(biogenic amine)은 식품에 따라 다양한 양이 존재한다. 식품에서 생체 아민이 형성 되려면 유리아미노산의 가용성, decarboxylase(미생물에 의해 생성), 세균의 성장과 decarboxylase의 활성에 필요한 조건(온도, 습도 등)이 필요하다. 유리아미노산은 식품에서 자연적으로 발생하거나 가공 또는 저장 중에 단백질 분해에 의해 유리될 수 있다. 수 많은 세균과 일부 효모는 높은 histidine decarboxylase의 활성을 가지고 있어 히스타민을 형성 할 수 있다. 그러므로 높은 농도의 히스타민을 가지고 있는 식품은 주로 발효식품으로 오래된 치즈, 절인 양배추(독일식 김치), 와인, 가공육 그리고 세균에 의해 상한 음식에 많이 있다.

▲ 표3. 각 식품군 히스타민 함유량

tyramine과 putrescine은 히스타민과 함께 불내성 반응을 일으킬 수 있다. 불내성이 나타날 수 있는 가능한 설명으로는 다른 생체아민에 의한 DAO의 억제나 putrescine에 의한 점막에서의 히스타민 유리 촉진이다.

어류(참치, 고등어, 삼치, 꽁치), 가공육류(소시지, 돼지고기), 과일야채(시금치, 오렌지, 땅콩, 토마토), 유제품(치즈, 달걀, 우유), 카페인제품(녹차, 커피, 코코아, 초콜릿), 주류(적포도주, 백포도주, 맥주, 소주)

2) DAO와 HNMT

▲ 그림1. 히스타민 대사

히스타민은 diamine oxidase(DAO)에 의한 산화적 탈아미노기 반응(oxidative deamination)과 histamine N-methyltransferase(HNMT)에 의한 메틸화반응(methylation---이 과정에 s-adenosyl Met=SAMe가 꼭 필요)으로 대사된다.

DAO는 상피세포의 원형질막(plasma membrane)과 관련된 소포구조에 저장되어 있다가 자극에 의해 세포외부로 분비된다. DAO는 비만세포에서 분비되거나 음식으로 섭취한 히스타민을 제거하는 역할을 한다. 포유동물에서 DAO의 발현은 특정 조직으로 제한된다. 소장, 상행결장 및 태반과 신장에서 높은 활성이 나타난다.

HNMT는 DAO와 마찬가지로 히스타민을 비활성화하는 효소로 세포내 공간에서 히스타민을 대사시키는 세포질 단백질(cytosolic protein)이다. HNMT는 인체에 광범위하게 발현되고, 신장과 간에서 가장 크게 발현이 되며 비장, 결장, 전립선, 난소, 척수, 기관지, 기도 순으로 나타난다. 특히 기관지 상피에서 히스타민을 분해하는 주 효소는 HNMT로 여겨지고 있다.

3) 히스타민 균형

히스타민은 정도의 차이가 있을 뿐 거의 모든 음식에 들어있다. 인체는 DAO와 HNMT를 통해서 히스타민을 분해하며 보통의 경우는 히스타민에 의한 영향을 미치지 않는다. 건강한 사람도 scombroid poisoning에서 보여주는 것과 같이 인체에서 처리하지 못할 정도로 많은 양의 히스타민을 섭취하게 되면 문제가 나타나지만, 보통의 경우 생활 속에서는 이러한 경우는 흔하지는 않다. 반대로 히스타민 불내성(histamine intolerance)을 가지고 있는 사람은 효소(DAO, HNMT)의 부족이나 활성저하로 평범한 음식을 섭취함에도 인체에 많은 문제가 나타난다.

히스타민 불내성이 없다고 하더라도 정도의 차이가 있을 뿐, 위에 적혀있는 히스타민으로 인한 증상은 환자들이 자주 호소하는 증상이다. 특히 술을 자주하는 사람들은 DAO의 활성저하로 인해서 두통, 설사, 복통, 두드러기 등이 많이 나타나고, 아토피를 가지고 있는 아이, 생리통으로 고생하는 여성분, 잦은 두통을 호소하는 분, 소화기에 문제가 나타나는 분 등 많은 경우 증상에 따라 약을 투약하는 경우가 많다.

이러한 경우 히스타민 불내성과 같이 생각을 한다면 주의를 해야 할 음식과 그 환자에게 필요한 영양치료제를 찾아줄 수 있다. 히스타민은 많은 경우 음식과 같이 공존하는 세균에 의해 더 많이 생성이 되므로 가공이나 오래 보관된 식품보다는 신선한 음식을 섭취를 하는 것이 좋다. 또한 DAO나 HNMT의 활성에 필요한 cofactor의 섭취도 중요하다. DAO는 pyridoxal phosphate(비타민 B6), Cu, 비타민C 등이 필요하며, HNMT는 메틸화반응(methylation)에 필요한 methionine, folic acid, 비타민 B12 등이 필요하다.

이것 외에도 반드시 고려해야 할 것이 있다. 세균은 유리아미노산을 이용해서 히스타민을 만들고 인체의 장에는 많은 세균이 살고 있으며 많은 유리아미노산이 존재한다. 소화기관 이상으로도 장내에서 히스타민이 만들어진다. 또 DAO는 상피세포의 세포막에 소포로 저장되는 효소로 상피세포가 손상을 받게 되면 DAO는 줄어들게 되고 히스타민 분해능력도 같이 떨어지게 된다. 히스타민 불내성이나 히스타민 증상이 나타날 때 장내세균총과 상피조직의 상태도 확인해야 한다.

참고문헌

위키피디아 검색: biogenic amine, scombroid fish poisoning

The american journal of clinical nutrition; Histamine and histamine intolerance

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@히스타민 분비자극들(음식 외) : 스트레스, 물리적 자극(기온/기압/습도..브라디키닌 중개), 화학적 자극(중금속-수은-, 환경호르몬-새집증후군-)

[스트레스]피부-눈코구강점막-위장관-뇌의 신경/혈관주위에 풍부한 비만세포의 탈과립화 촉진기전들

==히스타민자극으로 건선 등 피부염증병변부의 각질세포, 중추신경계 성상세포에서 분비, 신경세포와 표피증식에 기여하며, 비만세포 자극-히스타민 유리촉진시키는 NGF[신경성장인자..히스타민증후군-염증-자가면역질환 유발 기전..신경세포 증식, 췌장베타세포증식, 면역-배란-낭만적 사랑에 관여....부족시 대사증후군(비만-당뇨-죽상경화)-우울증-자궁내막증<운동해서 세로토닌 상승시키면 해결 가능>, 과다시 자가면역질환 발생...만성통증(통증성방광증후군/만성골반통증증후군-간질성방광염-만성전립선염)-골관절염-DM말초신경염-건선에서도 대개 NGF 상승..]...BDNF와 다른 뉴로트로핀들은 히스타민 자극 유발기전이 없음

==+ 스트레스시 분비, 자극 활성되는 CRH(ACTH유리호르몬)자극.....다음의 물질들을 분비

히스타민,IL-6, 8 (BBB투과성증가 :신경염증유발..중풍-치매-우울-자폐증/..남성불임/..AR-BA-눈주위/하지부종-피부증상/만성피로-수면이상...만성통증-자가면역질환 유발), 세로토닌, 슈퍼옥사이드(brainFog, T3hypothyr유발), PG-D2(탈모 유발),PAF(동맥경화 유발), 헤파린, 트립타제 등 ===>코티솔은 비만세포의 탈과립화 및 히스타민 분비 억제하는데....스트레스기간 지난후에는 뇌의 CRH는 상승상태-코티솔은 상대적으로 감소한 상태...이것이 스트레스 후 히스타민증후군발생에 취약한 이유..