제  목 :   아라온3특허

>>2017-03-08 저도 틀려서 정정합니다 

다음을 보면 임상중인 물질의 특허 정보가 나옵니다

US7371896b2....en.pharmacodia

우선권 정보는 20020034259로 나오는데 이특허는  20030097706에 해당하며 명칭은 테드라~함유하는 급성 및 퇴행성 뇌신경 질환의 치료용 약학적 조성물 입니다  


[[BAS --Neu2000관련 질병과 근거 논문들]

급만성뇌신경계질환에서 뇌신경세포 손상 억제 및 예방

항울제로서의 효과

심근경색에서 재관류 손상억제 효과

화상치료제로서의 효과

[[AAD-2004 ::: 2-하이드록시 벤조산 유도체 ]]

급만성염증질환, 난치성염증, 치매 파킨슨 루게릭병 치료제

[[AAD-2004OAc ::: 에틸아미노 벤조산 유도체]]

통증치료제


1.>>*** 급만성 뇌신경계질환에서  뇌손상 억제 및 예방 


[1]테트라플루오로벤질 유도체 및 이를 함유하는 급성 및 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 IPC : C07C 229/60출원인 : 주식회사 지엔티파마출원번호 : 1020030039918출원일자 : 2003.06.19

[9] 중추신경계의 급성 및 만성적 손상에 기인한 신경세포의퇴화를 방지하기 위한 화합물, 조성물 및 방법  IPC : C07C 229/64   출원인 : 주식회사 지엔티파마 출원번호 : 1020027014052출원일자 : 2002.10.18.........5-벤질아미노 살리실산(BAS) 및 그의 유도체


2.>>***항우울제 --BAS

[4] 5-벤질아미노살리실산 유도체 또는 이의 염의 의약 용도  IPC : A61K 31/192   A61P 25/22   ..... 출원인 : 주식회사 지엔티파마 출원번호 : 1020100011521출원일자 : 2010.02.08


3>>***심장 손상 억제관련 

[11] 재관류 손상의 치료 또는 예방용 약학 조성물---테트라플루오로벤질(tetrafluorobenzyl) 유도체 

IPC : A61K 31/136   A61K 31/137   ..... 출원인 : 주식회사 아라온테크  더보기 출원번호 : 1020080039141출원일자 : 2008.04.28


4>>***화상치료제

[8] 화상 손상의 치료 또는 예방용 약학 조성물......테트라플루오로벤질(tetrafluorobenzyl) 유도체 IPC : A61K 31/192   A61K 31/136   ..... 출원인 : 주식회사 지엔티파마 출원번호 : 1020100030722출원일자 : 2010.04.05


=======================================


 [[급만성염증질환, 난치성염증, 치매 파킨슨 루게릭치료제]].....2-하이드록시 벤조산 유도체 


[3] 세포 손상 및 염증 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물

IPC : A61K 31/136   A61P 29/00   출원인 : 주식회사 지엔티파마 출원번호 : 1020117013031출원일자 : 2011.06.07


[5] 세포 손상 및 염증 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물

IPC : A61K 31/136   A61P 29/00   출원인 : 주식회사 지엔티파마 출원번호 : 1020087027163출원일자 : 2008.11.05


[6]세포 손상 및 염증 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물

IPC : C07C 229/64   C07C 227/18   출원인 : 주식회사 지엔티파마  더보기 출원번호 : 1020097008305출원일자 : 2009.04.23 


[7] 2-하이드록시-5-페닐알킬아미노벤조산 유도체 및 이의 염의제조방법

IPC : C07C 229/64   C07C 229/38   출원인 : 주식회사 지엔티파마 출원번호 : 1020070114660출원일자 : 2007.11.12


===========================================


[[통증치료제]]--에틸아미노 벤조산 유도체


[10] 에틸아미노 벤조산 유도체의 치료 용도(Therapeutic use of ethylamino-benzoic acid derivative) IPC : A61K 31/216   A61K 31/136   ..... 출원인 : 주식회사 지엔티파마  더보기 출원번호 : 1020090132403출원일자 : 2009.12.29


연관성


*** Neu2000 관련 논문 


[1]테트라플루오로벤질 유도체 및 이를 함유하는 급성 및퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 IPC : C07C 229/60출원인 : 주식회사 지엔티파마 출원번호 : 1020030039918 출원일자 : 2003.06.19

<요약.....뇌경색 유발 동물모델 사용...동 약물의 주입후 반응 연구 ..뇌경색 방지 효과, 활성산소 감소, 도파민성 신경세포 사멸방지효과 확인....신경세포 사멸과정은 직접적 산화스트레스(활성산소독성), 아연독성, 아포프토시스, 흥분성 NMDA 글루타메이트수용체의 과다독성으로 인한 것....>

본 발명은 테트라플루오로벤질(tetrafluorobenzyl) 유도체 및 이를 함유하는 뇌신경계 및 안 질환 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 하기 화학식 1의 구조를 가지는 신규 테트라플루오로벤질 유도체 화합물 및 이를 함유하여 뇌신경계 질환을 예방 및 치료할 수 있는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 테트라플루오로벤질 유도체 또는 그의 염을 이용함으로써, 알츠하이머병, 파킨슨씨병 및 헌팅턴씨병 등의 퇴행성 뇌신경계 질환, 간질 등의 경련성 뇌신경계 질환 및 뇌졸중 등의 허혈성 뇌신경계 질환을 예방 및 치료할 수 있다.>

[9] 중추신경계의 급성 및 만성적 손상에 기인한 신경세포의퇴화를 방지하기 위한 화합물, 조성물 및 방법  IPC : C07C 229/64   출원인 : 주식회사 지엔티파마 출원번호 : 1020027014052출원일자 : 2002.10.18.........5-벤질아미노 살리실산(BAS) 및 그의 유도체를 

==기술분야

본 발명은 신경세포의 사멸(neuronal death)로 유발되는 신경계 질환의 방지와 예방을 위한 신규 살리실산염 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.

==배경기술

< 흥분성 독성(excitoxicity) 및 뇌 질환(brain disease) >

N-메틸-D-아스파테이트(N-methyl-D-aspartate)에 민감한 이온이동성 글루타메이트 수용체(ionotropic glutamate receptor; NMDA receptor)의 과도한 활성은 신경세포의 사멸을 가져오고, 다양한 신경계 질환을 유발한다고 알려져 있다(Choi, Neuron 1:623-634 (1988)). 저산소-허혈성 신경손상(hypoxic-ischemic injury) 환자의 뇌에 대량으로 축적되는 흥분성 신경전달물질(excitatory neurotransmitter)인 글루타메이트(glutamate)는, Ca 2+ 및 Na +을 투과시키는 이온이동성 글루타메이트 수용체의 과도한 활성을 유발하여 신경세포의 사멸을 유발시킨다(Choi andRothman, Annu Rev Neurosci 13:171-182 (1990)). NMDA 수용체에 대한 길항제(antagonist)는 저혈당증(hypoglycemia), 저산소증(hypoxia) 또는 저산소-허혈에 의한 뇌 질환을 놀라울 정도로 경감시킨다(Simon, Swan, Griffiths, and Meldrum. Science 226:850-852 (1984); Park, Nehls, Graham, Teasdale, and McCulloch, Ann Neurol 24:543-551 (1988).;Wieloch, Science 230:681-683 (1985); Kass, Chambers, and Cottrell, Exp.Neurol. 103:116-122 (1989); Weiss, Goldberg, and Choi, Brain Res. 380:186-190 (1986)). 따라서, NMDA 수용체에 대한 길항제는 저혈당증, 저산소증 및 저산소-허혈로부터 뇌를 보호하는 치료제로 주목을 받고 있다.

흥분성 독성은 뇌의 외상(traumatic brain injury; TBI)에 따른 신경세포의 사멸(neuronal degeneration)에 관여하는 것으로 알려져 있다. TBI환자에서 NMDA 수용체에 대한 내생성 작용제(endogenous agonist)인 퀴놀린산(quinolinic acid)의 생성량이 5 내지 50배가 증가하였다(E. H. Sinz, P. M. Kochanek, M. P. Heyes, S. R. Wisniewski, M.J. Bell, R. S. Clark, S. T. DeKosky, A. R. Blight, and D. W. Marion). TBI 환자에서 퀴놀린산은 뇌척수액(cerobrospinal fluid)에 그 양이 증가할 뿐만 아니라 사망과도 연관된다( J.Cereb.Blood Flow Metab. 18:610-615, (1998)).

뇌의 외상이 유발된 동물 모델에 있어서, 글루타메이트와 아스파테이트의 양이 상당히 증가하였다(Faden, Demediuk, Panter, and Vink, Science 244:798-800 (1989)). 또한, 충격외상 후의 쥐(rat)의 척추에서도 글루타메이트의 방출이 관찰되었다(Demediuk, Daly, and Faden. J Neurochem J . Neurochem. 52 :1529-1536 (1989)). NMDA 수용체에 대한 길항제는 뇌의 외상 또는 척추 손상에 따른 신경세포의 사멸을 경감시킨다(Faden, Lemke, Simon, andNoble. J.Neurotrauma. 5:33-45(1988); Okiyama, Smith, White, Richter, and McIntosh. J.Neurotrauma. 14:211-222 (1997)).

글루타메이트는 간질성 발작(seizure)의 유발과 진행에 있어서 중요한 역할을 담당한다(Dingledine, McBain, and McNamara, Trends.Pharmacol.Sci. 11:334-338 (1990); Holmes. Cleve.Clin.J.Med. 62:240-247 (1995)). NMDA수용체에 대한 길항제는 다양한 간질(epilepsy)의 유형에서 항경련제(anticonvulsant) 및 항발작유발제(antiepiltogenic drug)로서 작용함이 입증되었다(Anderson, Swartzwelder, and Wilson, J.Neurophysiol. 57:1-21 (1987); Wong, Coulter, Choi, and Prince. Neurosci.Lett. 85:261-266 (1988); McNamara, Russell, Rigsbee, and Bonhaus,Neuropharmacology 27:563-568 (1988)).

근위축성 측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis; ALS)은 상부 및 하부 척추운동 신경세포 모두의 퇴화를 수반하고, 신경의 위축(neurogenic atrophy), 약화 및 섬유속성 경축(纖柔束性痙縮)(fasciculation)으로 특징지워진다. ALS의 발병원인은 미해결로 남아있지만, 흥분성 독성이 ALS 과정중에 발생할 것이라고 예측되었다. 구체적으로, ALS환자는 세포외(extracellur) 글루타메이트의 운송에 대한 장애가 나타나는데, 이는 신경연접부위에 글루타메이트가축적될 가능성을 제시하다. ALS 환자 척추의 병리학상의 변화와 유사한 양상이 흥분성 독소(excitotoxin)의 투여시에도 일어난다(Rothstein. Clin.Neurosci. 3:348-359 (1995); Ikonomidou, Qin, Labruyere, and Olney J.Neuropathol.Exp.Neurol. 55:211-224 (1996)).

NMDA 수용체에 대한 길항제는 파킨슨씨 병(Parkinson's disease; PD)을 치료하는 데에도 적용할 수 있는 것으로 인식된다. NMDA 수용체에 대한 몇 가지 길항제가 신경독소 (neurotoxin) MPTP(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine)에 의한 손상으로부터 도파민 신경세포 (dopaminergic neuron)를 보호한다(Lange, Loschmann,Sofic, Burg, Horowski, Kalveram, Wachtel, and Riederer. Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol. 348:586-592 (1993); Brouillet and Beal. Neuroreport. 4:387-390 (1993)). 또한, NMDA 수용체에 대한 길항제는 레보도파(levodopa)에 의한 운동장애(dyskinesia)를 개선시키므로, 레보도파에 대한 치료효과를 증진시킬 수 있다(Papa and Chase, Ann.Neurol. 39:574-578 (1996); Marin, Papa, Engber, Bonastre, Tolosa, and Chase, Brain Res. 736:202-205 (1996)). NMDA 수용체에 대한 2종류 길항제인 메만틴(memantine) 및 덱스트로메토판(dextromethophan)은 PD 환자를 치료하는데 있어서 효과적임이 입증되었다(Verhagen, Del Dotto, Natte, van den Munckhof, andChase, Neurology 51:203-206 (1998); Merello, Nouzeilles, Cammarota, and Leiguarda. Clin.Neuropharmacol. 22:273-276 (1999)).

헌팅톤씨 병(Huntiongton's disease; HD)은 선조체 신경세포(striata) 내에 소마토스타틴(somatostatin) 및 신경펩티드(neuropeptide)를 포함하는 NADPH-디아 포레이즈(NADH-diaphorase)를 발현하는 신경세포의 생존 및 세포의 크기가 중소형인 신경세포의 사멸이 특징적으로 나타나는 퇴행성 신경질환이다. 선조체 신경세포에 퀴놀린산 및NMDA를 투여하면 위에서 기술한 HD의 병리학적 특징이 관찰되기 때문에, NMDA 수용체의 과도활성을 통하여 나타나는 흥분성 신경독성이 HD에서 신경세포사멸의 주 경로로서 제시되고 있다 (Koh, Peters, and Choi, Science 234:73-76 (1986); Beal, Kowall, Ellison, Mazurek, Swartz, and Martin, Nature 321:168-171 (1986); Beal, Ferrante, Swartz, and Kowall. J.Neurosci. 11:1649-1659 (1991)).

< 자유 라디칼(free radical) 및 뇌 질환 >

저산소-허혈 또는 뇌의 외상 및 척추 손상에 따른 퇴행성 뇌부위에서는 자유 라디칼이 생성된다(Hall and Braughler,Free Radic.Biol.Med. 6:303-313 (1989); Anderson and Hall, Ann.Emerg.Med. 22:987-992 (1993); Siesjo andSiesjo, Eur.J.Anaesthesiol. 13:247-268(1996); Love, Brain Pathol. 9:119-131 (1999)). 자유 라디칼의 제거를위한 항산화제 또는 처치방법(maneuver)은 저산소-허혈 또는 외상에 의한 뇌 질환을 경감시킨다(Faden, Pharmaco

l.Toxicol. 78:12-17 (1996); Zeidman, Ling, Ducker, and Ellenbogen, J.Spinal.Disord. 9:367-380 (1996); Chan, Stroke 27:1124-1129 (1996); Hall, Neurosurg.Clin.N.Am. 8:195-206 (1997)). ALS 환자에 있어서는 Cu/Zn 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(superoxide dismutase)에 점돌연변이(point mutation)가 유발되어서, PD 환자에게서는 글루타 치온(glutathione)의 감소 및 철(iron)의 증가에 기인하여, 알츠하이머 병(Alzheimer's disease; AD) 환자에게서는 철 축적에 기인하거나, HD 환자에게서는 미토콘드리아의 기능장애(dysfunction)가 유발되어서, 신경세포의 퇴행성 질환으로 인한 퇴화가 진행됨으로써 자유 라디칼이 뇌부위에 생성될 수 있다는 것을 많은 증거들이 뒷받침하고있다(Rosen, Siddique, Patterson, Figlewicz, Sapp, Hentati, Donaldson, Goto, O'Regan, and Deng. Nature 362:59-62 (1993); Jenner and Olanow, Neurology 47:S161-S170 (1996); Smith, Harris, Sayre, and Perry, Proc.Natl.cad.Sci.U.S.A. 94:9866-9868 (1997); Browne, Ferrante, and Beal, Brain Pathol. 9:147-163 (1999)). 따라서, 항산화제는 상기의 신경세포의 퇴행성 질환에 대한 신경보호제이기도 하다(Jenner, Pathol. Biol.(Paris.) 44:57-64 (1996); Beal, Ann. Neurol. 38:357-366 (1995); Prasad, Cole, and Kumar. J.Am.Coll.Nutr. 18:413-423 (1999); Eisen and Weber, Drugs Aging 14:173-196 (1999); Grundman, Am.J.Clin.Nutr. 71:630S.-636S (2000)).

< 아연(zinc)과 뇌질환 >

Zn 2+ 은 간질성 발작, 허혈, 외상 및 AD 에서 관찰되는 신경세포 퇴화 과정을 매개한다. 발작-유도 흥분성 독소(excitotoxin)인 카이네이트(kainate)의 중추신경계에의 투여는, 몇몇 전뇌(forebrain) 부위의 표적신경세포로 Zn 2+ 의전이를 수반한다 (Frederickson, Hernandez, and McGinty. Brain Res. 480:317-321 (1989)). Ca-EDTA를 이용한 Zn 2+ 전이의 방해는 전뇌 허혈 또는 뇌의 외상에 따른 신경세포의 사멸을 경감시킨다(Koh, Suh, Gwag, He, Hsuand Choi, S cience 272: 1013-1016 (1996); Suh, Chen, Motamedi, Bell, Listiak, Pons, Danscher, and Frederickson, Brain Res. 852 :268-273 (2000)). Zn 2+ 은 AD 환자의 세포밖에 쌓이는 플라크(extracellular plaque) 및퇴화되는 신경세포에서 발견되는데, 이것은 AD 환자의 신경세포 퇴화에도 작용할 것으로 판단된다(Bush, Pettingell,Multhaup, Paradis, Vonsattel, Gusella, Beyreuther, Masters, and Tanzi, Science 265:1464-1467 (1994); Suh,Jensen, Jensen, Silva, Kesslak, Danscher, and Frederickson. Brain Res. 852:274-278 (2000)).

본 발명은 또한 중추신경계(central nervous system; CNS) 손상으로 고통받는 환자 또는 동물에게 구조식(I)로 나타내어지는 신경보호 화합물을 치료 가능한 적당량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 CNS의 급성 또는 만성적 손상으로부터 중추 신경을 보호하는 방법을 제공한다.

본 발명은 아울러 구조식(I)로 나타내어지는 신경보호 화합물을 치료 가능한 적당량으로 투여하는 것을 포함하는, 중추신경계의 급성 또는 만성적 손상으로부터 중추 신경을 보호하는 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 중추신경계의 급성 또는 만성적 손상으로 고통받는 환자 또는 동물에게 구조식(I)로 나타내어지는 상기 화합물을 치료 가능한 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, NMDA 신경독성(neurotoxicity), Zn 2+ 신경독성 또는 산화적 스트레스와 연관된 신경계 질환의 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 중추신경계(CNS)의 급성 또는 만성적 손상으로부터 중추 신경을 보호하기 위한 약물의 제조를 위한 구조식(I)의 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 당업자들은 본 발명의 상기 및 다른 특징들을 하기에서 제시된 상세한 설명으로부터 쉽게 이해할 것이다.

본 발명자들은 5-벤질아미노 살리실산(BAS) 및 그의 유도체를 합성하고, 상기 합성된 화합물이 복수의 신경보호작용 효과를 가짐을 입증하였다. 첫째, BAS 및 그의 유도체는 100 내지 1,000 μM의 복용량에서 NMDA 신경독성을 경감시킨다. 둘째, BAS 및 그의 유도체는 항산화제이고, 1 내지 300μM의 복용량으로 자유 라디칼 신경독성을 차단한다. 마지막으로, BAS 및 그의 유도체는 Zn 2+ 신경독성을 경감시킨다. 이러한 BAS 및 그의 유도체의 신규한 복수의 신경보호 효과는 흥분성 독성, Zn 2+ 신경독성 및 자유 라디칼 신경독성에 의해 수반되는 발작(stroke), 뇌의 외상과 척추 손상, 간질, 및 신경세포 퇴행성 질환을 치료하는데 유효하다.

5-아미노 살리실산을 적당한 화합물과 반응시킴에 의하여 상기 5-아미노 살리실산으로부터 BAS 및 그의 유도체를 합성할 수 있다. BAS 및 그의 유도체의 합성은 다음과 같은 반응식으로 나타낼 수 있다.


***항우울제 --BAS

[4] 5-벤질아미노살리실산 유도체 또는 이의 염의 의약 용도  IPC : A61K 31/192   A61P 25/22   ..... 출원인 : 주식회사 지엔티파마 출원번호 : 1020100011521출원일자 : 2010.02.08

 ==요 약

본 발명은 5-벤질아미노살리실산(5-benzylaminosalicylic acid) 유도체 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 스트레스 질환, 우울증, 불안장애 등의 치료 또는 예방에 유용한 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 5-벤질아미노살리실산 유도체 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 스트레스 장애, 우울증, 불안장애 등의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

기 술 분 야

[0001] 본 발명은 특정 화학식을 갖는 화합물을 이용한 스트레스 질환, 우울증 및 불안장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 특정 화학식을 갖는 화합물을 유효성분으로 포함하는 스트레스 질환, 우울증 또는 불안장애의 치료 또는 예방용 약학 조성물에 관한 것이다.

배 경 기 술

[0002] 스트레스는 감정이나 육체적 위협에 적절히 대응하지 못해 발생하며, 조직손상, 출혈, 감염, 저혈당, 통증 등의 증상을 수반하기도 한다. 또한 과도한 스트레스는 우울증이나 불안장애 등 정신질환의 원인이 된다.

[0003] 스트레스와 관련된 정신질환인 우울증은 자주 재발하고 만성화되는 경향이 있으며, 자살과 같은 심각한 결과를 초래한다. 우울한 기분 및 감정이 주 증상이며, 그로 인한 수면, 식욕, 흥미의 저하와 불안, 무기력감, 죄책감, 고립감, 허무감, 자살충동 등의 증상과 함께 나타난다. 체중의 변화가 심각한 정도이며, 매우 둔하고 느려진다.

또한 자신에 대한 무가치감, 부적절한 죄책감이 동반되며 집중력과 기억력이 떨어진다. 만성적으로 피곤하며 잠을 못 자는 경우가 많고 잠이 많아져 자더라도 개운하지 않다. 감정과 생각, 욕구와 더불어 신체 증상도 나타나는데, 두통, 소화불량, 목과 어깨결림, 가슴이 답답함 등이 나타난다. 심한 우울증의 경우 망상이나 환각이 나타나기도 한다.

[0004] 우울증이 발생하는 원인은 여러 가지 심리적 요인, 충격이나 스트레스와 같은 사회 환경적 요인뿐만 아니라, 신경계 또는 내분비계의 이상과 같은 생물학적인 요인들이 복합적으로 작용하는 것으로 알려져 있다. 또한 유발가능성이 있는 고혈압약, 항불안약, 마약류, 중추신경흥분제 등과 같은 약물 복용이 원인이 될 수 있고,당뇨병, 췌장암, 및 내분비질환도 원인이 될 수 있다.


***심장관련 

[11] 재관류 손상의 치료 또는 예방용 약학 조성물---테트라플루오로벤질(tetrafluorobenzyl) 유도체 

IPC : A61K 31/136   A61K 31/137   ..... 출원인 : 주식회사 아라온테크  더보기 출원번호 : 1020080039141출원일자 : 2008.04.28

(57) 요 약

본 발명은 재관류 손상의 치료 또는 예방용 약학 조성물에 관한 것으로서, 유효성분으로 특정 화학식의 테트라플루오로벤질(tetrafluorobenzyl) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 한다.

즉, 본 발명은 테트라플루오로벤질(tetrafluorobenzyl) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 재관류 치료 또는 예방 용도를 제공한다

발명의 상세한 설명

 기 술 분 야

<1 > 본 발명은 재관류 손상을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

 배 경 기 술

<2 > 심장 관상동맥의 폐쇄라는 위험한 상태가 발생한 직후에 관상동맥 혈류의 회복과정에서 재관류 손상이 발생할 수 있다. 관상동맥이 폐쇄된 경우에는 혈전 용해술, 경피적 관상동맥 중재술(PCI; Percutaneous CoronaryIntervention), 관상동맥 우회로 이식술(CABG : coronary artery bypass graft), 경피적 기계적 혈전용해술(Percutaneous mechanical thrombectomy) 등과 같은 심근 손상을 개선하기 위한 시술이 시행되며, 허혈된 조직으로 혈류가 재개통되면서 재관류 손상이 발생하게 된다. 심장의 재관류 손상(reperfusion injury)은 허혈상태의 심장조직에 혈액이 재관류될 경우 심장의 상태가 호전되는 것이 아니라, 치명적인 부정맥, 심장사(cardiac death), 심근기면(myocardial stunning), 괴사의 가속화 등 여러 가지 손상이 발생하는 것이다. 임상적으로 볼때, 허혈 뒤의 재관류가 필연적으로 유발되는 여러 종류의 여러 종류의 심장수술이나 관상동맥성형술, 및 혈전용해제를 이용한 치료방법이나 각종 장기이식 등이 점차 발달함에 따라 재관류 손상이 관심의 대상이 되고있다.

<3 > 허혈상태의 심장이 재관류될 때 나타나는 재관류 손상은 크게 네 가지 증상(reperfusion-induced arrhythmias,myocardial stunning, lethal reperfusion-induced injury, accelerated necrosis)으로 나뉜다. 이중 동물실험이나 임상보고를 통해 여러 가지 형태로 알려진 바 있는 재관류 부정맥 (reperfusion-induced arrhythmias)은 심장수술이나 관상동맥 성형술 및 혈전용해제를 이용한 치료방법이 발달하여 그 발생빈도수가 증가할 뿐만 아니라, 관상동맥이 갑자기 수축하였다가 이완하는 경우에는 심실세동과 같은 심한 부정맥에 의해 급사하는 경우도있어 관심의 대상이 되고 있다.

<4 > 또한, 간 절제수술이나 간이식수술에서 일시적으로 간 혈류가 중단되는 허혈시간이 있게 되고, 혈액이 재관류될 때 쿠퍼(Kupffer) 세포의 활성화로 시작하여, 직접적인 간세포 손상 및 염증반응이 일어난다고 알려져 있다. 이 분야의 연구는 크게 확대되어 심장이나 간에 국한되지 않고, 신장, 위, 폐, 장, 눈, 하지 등에서도 허혈후 재관류 손상의 심각성에 대한 보고가 많이 되고 있다.

<실시예 1> 재관류 부정맥(Reperfusion arrhythmias)에 대한 효과

<48 > 2-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산(2-Hydroxy-TTBA)의 심근경색에 대한 치료 효과를 검증하기 위해서, 고양이 심장의 허혈을 유발하고, 20분 후에 재관류(reperfusion)를 시행하는 급성심근경색 동물모델을 만들고, 재관류 5분 전에 2-Hydroxy-TTBA 5mg/2.5ml/kg을 정맥 주사(intravenous injection)하였다. 심실부정맥을 심실 기외 수축 (VPB: ventricular premature beats), 심실 빈맥 (VT: ventricular tachycardia), 및 심실 세동 (ventricular fibrillation)으로 분류하였으며, 5분 이상 심실 세동이 지속될 때는 심장사(cardiac death)로 판정하였다. 관상동맥의 폐쇄와 재관류 시에 나타나는 부정맥의 종류, 각각의 발생률 및 심실 세동 발생시기를 분석하였다. 그 결과를 하기 표 1에 종합하여 나타내었다.

<실시예 2> 재관류손상에 의한 망막세포사멸에 대한 보호 효과

<54 > 망막 재관류 손상을 유도하기 위하여, 체중이 180-220g 의 쥐를 클로랄하이드레이트로 마취하고 안압을 160-180mm Hg로 높여 망막으로 가는 혈액공급을 막았다. 30-90 분 후 안압을 정상으로 낮추어 재관류 손상을 유도하였다. 2-Hydroxy-TTBA (50mg/kg, 총 5 마리) 또는 vehicle (총 5 마리)은 안압을 올리기 15 분 전에 눈으로 넣어주었다. 망막신경세포의 사멸은 재관류 후 24 시간 후에 해마톡실린-에오신으로 염색하여 Ganglion cell layer(GCL)와 inner nuclear layer (INL)에 살아있는 신경세포의 수로 정량하였다


***화상치료제

[8] 화상 손상의 치료 또는 예방용 약학 조성물......테트라플루오로벤질(tetrafluorobenzyl) 유도체 IPC : A61K 31/192   A61K 31/136   ..... 출원인 : 주식회사 지엔티파마 출원번호 : 1020100030722출원일자 : 2010.04.05

(57) 요 약

본 발명은 화상 치료용 약학 조성물에 관한 것으로서, 특정 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 한다. 따라서 본 발명은 이러한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 유효 성분으로 함유하는 화상 치료용 조성물, 및 이러한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 화상의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 화상의 치료 방법을 제공한다.

기 술 분 야

[0001] 본 발명은 화상 손상의 치료 또는 예방에 유용한 약학 조성물 및 화상 손상을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

배 경 기 술

[0002] 화상은 주로 사고에 의해 발생하며, 원인에 따라서 열에 의한 화상, 전류에 의한 화상, 화학물질에 의한 화상, 방사선에 의한 화상 등으로 분류할 수 있다. 화상의 중증도는 화상을 입은 넓이, 깊이, 화상을 유발한 물체의 온도와 접촉 시간, 피부 상태 등에 따라 1도, 2도, 3도 및 4도 화상으로 나누어지며, 2도 화상부터는 흉터를 남길 수 있으며 병원 치료를 요한다.

[0003] 1도 화상은 피부가 붉게 되고, 따끔거리는 등의 통증을 수반한다. 피부층 중의 가장 바깥층인 표피의 손상을 가져오고, 통증과 홍반을 수반하면서 부어 오르기도 한다. 며칠 안에 증세가 없어지지만, 그 자리에 가벼운 낙설(落屑)과 색소침착이 남는 경우도 있다. 회복 후에는 반흔(흉터)가 남지 않는다. 햇볕화상(sun burn)의 경우는 가장 일반적인 1도 화상의 예이다.

[0004] 2도 화상은 표피와 진피 둘 다에 영향을 미치며, 홍반, 통증, 부종, 그리고 사고 후 24시간 내에 물집을 생기게 한다. 이 화상은 또한 한선이나 모공에 영향을 미치기도 한다. 자각적으로는 작열감과 통증이 심하다. 수포가 터지면 미란면을 나타내고 다량의 분비액이 나온다. 화상 입은 면적이 체표면적의 약 15% 이상에 이르는 경우에 는 특히 주의를 요한다. 수 주일 내로 치유되지만 그 자리에 색소침착이나 색소탈실이 남는 일이 많다. 2차 감염을 일으키면 국소증세는 더욱 심하고 경과도 오래간다.

[0005] 3도 화상은 표피, 진피, 그리고 하피까지 영향을 미쳐서 피부가 검게 되거나 반투명백색이 되고, 피부 표면 바로 아래 혈관을 응고시킨다. 이 화상부위는 무감각해지게 될 수도 있지만, 환자는 극심한 통증을 느끼며, 피부조직과 구조가 괴사하게 되어 치료에 많은 시간이 걸리고 후에 흉터가 남게 된다. 사고 후 2주일이 지나면, 딱지가 벗겨져 궤양 면이 나타난다. 분비액이 많고, 출혈하기 쉽지만 점차 새로운 조직이 생겨 표피가 재생되어 반흔이 남고 치유된다. 피부괴사가 깊은 경우, 또는 2차 감염을 일으킨 경우, 치유가 늦어지고 반흔 표면이 불

규칙해져 켈로이드가 생기거나 변형이나 운동장애가 남기도 한다. 화상 입은 면적이 신체 표면적의 10%이상에 미치는 경우에는 특히 주의를 요한다.

[0006] 4도 화상은 화상 입은 부위 조직이 탄화되어 검게 변한 경우이며, 피부층 밑에 위치하는 지방층, 인대, 근막, 근육, 골조직 등까지 화상을 입은 경우를 말한다. 고압 전기 화상에서 주로 발생하며, 간혹 심재성 2-3도 화상에서 균 감염이 발생한 경우 나타날 수 있다. 화상의 범위가 20% 이상인 경우 전신적인 신체 반응이 일어날 수 있는데, 과도한 수액 손실에 따른 저혈압, 쇼크, 급성 신장 기능 부전 등이 발생할 수 있고, 추후 상처 감염이 나 폐렴, 패혈증, 다발성 장기 기능 부전 증후군 등이 발생하기도 한다.

[0007] 화상의 치료는 가능한 빨리 초기 화상 창상을 치유하거나 화상부위를 줄이는 것이 중요하다. 초기 화상 환부 드레싱에서 감염 및 염증의 조절, 습윤 환경의 유지, 피부재생을 돕는 성장인자나 사이토카인의 투여, 국소적 헤파린 사용 등을 통한 심부 화상으로의 전환을 방지하는 초기 치료가 강조되고 있다.

[0008] 이러한 화상 손상의 심각성을 고려할 때, 화상 손상의 치료 또는 예방에 유용한 치료제가 개발된다면 화상 환자의 치료, 상태 개선 및 흉터 감소에 많은 도움이 될 것이다.

발명의 내용

해결하려는 과제

[0009] 따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 화상 손상의 치료 또는 예방에 유용한 약학 조성물, 및 이러한 약학 조성물의 의학적 용도를 제공하는 것이다.

과제의 해결 수단

[0010] 상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 테트라플루오로벤질(tetrafluorobenzyl) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 화상 손상의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.


=======================================================


*** 급만성염증, 난치성염증, 치매 파킨슨 루게릭치료제.....2-하이드록시 벤조산 유도체 


[3] 세포 손상 및 염증 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물

IPC : A61K 31/136   A61P 29/00   출원인 : 주식회사 지엔티파마 출원번호 : 1020117013031출원일자 : 2011.06.07


[5] 세포 손상 및 염증 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물

IPC : A61K 31/136   A61P 29/00   출원인 : 주식회사 지엔티파마 출원번호 : 1020087027163출원일자 : 2008.11.05


[6]세포 손상 및 염증 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물

IPC : C07C 229/64   C07C 227/18   출원인 : 주식회사 지엔티파마  더보기 출원번호 : 1020097008305출원일자 : 2009.04.23 

---(57) 요 약

본 발명은 세포 손상과 염증 질환의 치료 또는 예방에 유용한 약학 조성물 및 이를 이용하는 세포 손상과 염증질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로서, 특정 화학식으로 표시되는 2-하이드록시 벤조산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 이용하는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 2-하이드록시 벤조산 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 매우 안전하고 세포보호효과와 염증억제 작용이 우수하여 위염, 위궤양, 췌장염, 대장염, 관절염, 당뇨병, 동맥경화, 신장염, 간염, 알츠하이머성 치매, 파킨슨병, 루게릭병 등을 포함하는 세포 손상과 염증 질환의 치료 또는 예방에 효과적이다.


[7] 2-하이드록시-5-페닐알킬아미노벤조산 유도체 및 이의 염의제조방법

IPC : C07C 229/64   C07C 229/38   출원인 : 주식회사 지엔티파마 출원번호 : 1020070114660출원일자 : 2007.11.12


***통증치료제--에틸아미노 벤조산 유도체

[10] 에틸아미노 벤조산 유도체의 치료 용도(Therapeutic use of ethylamino-benzoic acid derivative) IPC : A61K 31/216   A61K 31/136   ..... 출원인 : 주식회사 지엔티파마  더보기 출원번호 : 1020090132403출원일자 : 2009.12.29

(57) 요 약

본 발명은 에틸아미노 벤조산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 신규 의약 용도에 관한 것이다

....보다 구체적으로 본 발명의 에틸아미노 벤조산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 침해수용성 통증(중간 내지 중증의 급성 침해수용성 통증을 포함); 암 통증 (종양 관련 통증, 예를 들면 골통증, 두통, 안면 통증, 내장 통증, 항암 치료와 관련된 통증, 예를 들면 화학치료 후 통증 증후군, 만성 외과수술 후 통증 증후군,방사선치료 후 증후군, 및 암과 관련된 급성 통증 증후군, 예를 들면 화학치료 독성, 면역치료, 호르몬치료 및방사선치료와 같은 치료적 상호작용으로 인한 것을 포함); 요통 (추간판 탈출 또는 파열, 또는 요추후방관절,천장관절, 척추 주위근 또는 후종인대의 이상으로 인한 요통을 포함); 염증성 통증 (관절통, 류마티스성 질환,류마티스성 관절염 및 증상을 유발시키는 골관절염을 포함); 근골격계 장애 통증 (근육통, 척추염 통증, 혈청-음성(비-류마티스성) 관절증 통증, 비-관절 류마티즘 통증, 디스트로핀 결손형 근이양증 통증, 글리코겐 분해통증, 다발성 근육염 통증 및 화농성 근육염 통증을 포함); 내장 통증, 예를 들면 심장 및 혈관 통증 (협심증,공개특허 10-2011-0075842- 5 -심근경색증, 승모판협착증, 심막염, 레이노 현상, 경화부종 및 골격근 허혈로 인한 통증을 포함); 위장장애로 인한 통증 (소화기 내장 통증, 비-소화기 내장 통증, 기능성 장 장애(FBD), 염증성 장 질환(IBD), 위식도 역류,소화불량, 과민성 장 증후군(IBS), 기능성 복통 증후군(FAPS), 크론병, 회장염 및 궤양성 대장염, 월경통, 골반통, 방광염 및 췌장염과 관련된 통증을 포함); 긴장/염좌로 인한 통증; 수술 후 통증(임의의 유형의 외과수술후의 통증); 외상 후 통증; 화상 후 통증; 급성 통증; 두통(군집성 두통을 포함); 신경병증성 통증 (당뇨병성신경병증, 포진 후 신경통, 암 신경병증, HIV 신경병증, 삼차신경통, 환지통, 수근관 증후근, 만성 알콜중독,갑상선기능저하증, 요독증 또는 비타민 결핍으로 인한 신경병증성 통증, 중추성 뇌졸중후 통증, 및 다발경화증, 척수손상, 퍼킨스병 및 간질로 인한 통증을 포함하는, 신경계의 병변 또는 기능부전으로 인한 통증으로서 정의됨); 및 악안면 통증 (치통 및 측두하악근막 통증을 포함) 중에서 선택된 통증의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.

[0021] 따라서 본 발명은 침해수용성 통증, 암 통증, 요통, 염증성 통증, 근골격계 장애 통증, 내장 통증, 긴장 또는 염좌로 인한 통증, 수술 후 통증, 외상 후 통증, 화상 후 통증, 급성 통증, 두통, 신경병증성 통증 및 악안면통증으로 이루어진 군으로부터 선택된 통증의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.


[En.Pharmacodia]]


***약제명AAD-2004//CAS No.927685-43-6(AAD-2004) Microsomal PGE2synthetase-1(mPGES-1)inhibitor, 알츠하이머병, ALS, 파킨슨병, 관절염,우울증, 당뇨병, 췌장염 :: 연구코드 AAD-2004 

<화학구조>Benzoic acid, 2-(OH)-5-[[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]amino]-

***약제명 Neu-2000//CAS No.640290-67-1(Neu-2000) NMDA수용체 길항제, 뇌졸중 ::: 연구코드 Neu-2000 Neu-2000-KL, 

<화학구조>Benzoic acid, 2-(OH)-5-[[2,3,5,6 tetrafluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]amino]-

***약제명 salfaprodil, NMDA수용체 길항제, 뇌졸중...연구코드 Neu-2000, Neu-2000-KL /Neu2000, Neu2000KL, 

<화학구조>Benzoic acid, 2-(OH)-5-[[2,3,5,6 tetrafluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]amino]-poatssium salt
다음글 : 아라온4공유
이전글 : 아라온2제품