양시영내과의원

제 목 : 38 fm exas

<경피약물전달촉진을 위한 초음파장치>구성요소들[명지대]+IMGT +<초음파약물전달>[연세대의공학부서종범]

Ⅲ. 초음파 약물 전달-----연세대학교 의공학부 부교수 서종범 ..전자공학회지 2015. 11

***의료영상 분야에서 cavitation은 기포가 음파의 진동에 반응하여 나타는 현상을 의미한다. 이러한 현상은 약물전달을 향상시키는 것에 사용이 가능하다.

1. 초음파 약물 전달의 원리: cavitation

cavitation이란 크게는 유체 내에서 일어나는 모든 종류의 기체 활동이라 할 수 있다. 즉 물을 끓일 때 발생하는 수증기 방울들, 맥주나 탄산음료를 컵에 따랐을때 볼 수 있는 이산화탄소 기포들의 생성 및 움직임도 cavitation의 범주에 속한다. 그러나 일반적으로 의료분야에서 cavitation을 논할 때 주된 것은 기포가 음파의 진동에 반응하여 나타나는 현상들로 제한된다. 유체 내에 존재하는 기포에 약한 진폭의 음파를 인가하면, 기포주변의 압력이 진동하게 되어 기포도 같이 진동하게 된다. 이때 주목할 점은 유체는 압력 변화에 거의 부피변화가 없지만, 기체의 경우 부피가 크게 변화한다는 것이다. 또한 기포의 크기에 따라 특정 주파수에 공진하는 특성도 갖고 있어 같은 진폭의 음파라도 공진을 유발할 경우 기포의 부피 진동은 더욱 크게 나타날 수 있다[26]. 이러한 기포의 진동현상을 일반적으로 stable cavitation이라 한다[26]. 반면 높은 진폭의 음파가 전달될 경우 기포가 짧은 시간동안 커졌다 순간 붕괴하게 되는데 이를 transient cavitation 혹은 inertia cavitation이라 부른다[26].

약물전달에 대한 cavitation의 적용은 이러한 기포 운동이 피부, 혈관, 세포막 등의 여러 종류의 장벽 부근에서 일어날 때 나타나는 현상과 관련 있다. stable cavitation이 생물학적 장벽 부근에서 일어날 경우 <그림 8>에서와 같이 유체와 닿아있는 경계면에서는 진동이 자유로우나, 고정된 장벽 부근에서는 진동을 방해하는 요소로 인하여 비대칭적인 기포 진동으로 변화한다. 그 결과 기포 주변에 국소적이기는 하나 빠른 microstreaming이 나타나며, 그로 인하여 장벽에 shear stress를 주게 되어 있다[27].

이는 장벽 고유의 permeability를 높이는 것으로 이어질 수 있으며 그에 따라 약물이 장벽을 뚫고 전달될 수 있게 된다[27]. 반면 transient cavitation이 장벽 부근에서 일어날 경우 기포 경계면 붕괴가 장벽과 맞닿아 있는 부분에서 일어나지 못하여, 장벽을 뚫는 방향으로 붕괴하게 된다. 이를 asymmetric bubble collapse라 하는데, 그 현상은 L. Crum에 의하여 실증적으로 촬영되었다(<그림 9>참조). 이 경우 경계에 강한 jetstreaming이 형성되어 약물을 물리적으로 밀어 넣을 수 있게 된다. 이러한 cavitation을 세포 주변에 유도한 후 세포를 전자현미경으로 촬영한 사진이 <그림 10>이다[28].

아래의 그림에서 알 수 있듯이 짧은 시간동안 세포막에 채널이 형성되어 필요한 약물을 전달할 수 있게 된다. 이 후 채널들은 다시 phopholipid layer에 의하여 다시 채워지는 것으로 보인다. 따라서 caviation을 적절히 활용하면 약물전달이 가능하다는 것을 알 수 있다. 초음파는 초점을 이용하여 인체 내 공간적으로 선택적인 조사가 가능하여, 공간 선택적 약물 전달이 가능하다는 장점이 있다. 다만 이러한 cavitation을 인체 내에서 유발하기 위해서는 그 seed 역할을 하는 미세기포가 필요하게 된다.

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<그림 8> 경계 부근에서 기포의 stable cavitation에 의해 형성되는microstreaming 모델 (from ref. 27) <그림 9> Asymmetric bubble collapse 순간의 사진 by L. Crum.(from ref. 26)<그림 10> cavitation이 세포 부근에서 일어난 후 시간별 세포의 변화. 최초에 세포막에 많은 채널이 생성된 후 점진적으로 그 채널들이 매워지는 현상을 확인할 수 있다. 초음파 조직 후와 확대 사진, 조사 1분후와 확대사진, 1시간 후 사진 순. (from ref. 28)

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***의료 초음파는 단순히 해부학적 구조를 비침습적으로 영상화 하는 진단분야에서 점진적으로 조직의 특성을 정량화 하는 기법이 더해지는 방향으로 발전하고 있다.

2. microbubbles: cavitation seed

인체 내에는 일정양의 기체성분이 있으나, 이를 cavitation seed로 사용하기에는 불확실성이 너무 높다. 따라서 공학적으로 개발된 microbubble이 사용되다. 원래 초음파 영상용으로 개발된 ultrasound contrast agent(초음파 조영제)도 이러한 미세기포이다. 초음파조영제는 일반적으로 불활성 기체(perfluorocarbon 등)를 핵으로 하며, 기포의 안정성을 높이기 위하여 phospholipid나 albumin 등의 다양한 생물학적 적합성이 높은 재질로 껍질을 구성한다. 또한 혈관내에서 자유로이 이동이 가능하도록 3 μm 이내 크기의 기포들로 일정한 크기 범위를 갖도록 제작되는 것이 일반적이다(<그림 11> 참조).

이러한 초음파 조영제를 약물전달용 cavitation seed로도 활용이 가능하다. 또한 약물전달을 위한 전용 cavitation seed로 개발되는 미세기포들은 <그림 12>에서처럼 내부약물층과 표면에 특정 세포에 대한 선택성을 높일 수 있는 ligand 등이 추가될 수 있다[29]. 이런 cavitation seed의 개발은 현재 상당 수준 연구되었으며, 향후 암치료 등에 적극적으로 활용될 수 있을 것으로 기대되고 있다.

3. 초음파 약물 전달 적용 분야

앞서 언급된 바와 같이 초음파 약물 전달의 가장 큰 적용 영역은 암치료 분야이다. 암치료제를 cavitation seed에 포함시켜 혈관주사를 통하여 주입한 뒤 치료부위에 초음파를 조사하는 방식으로 약물을 방출함과 동시에 혈관벽 혹은 세포의 permeability를 증진시켜 약물을 암세포에 전달하는 것을 목적으로 한다. 초음파의 경우 초점의 크기가 mm 단위로 정밀하게 조절될 수 있어, 공간적 관점에서 선택적 약물전달이 가능하다. 따라서 기존의 약물적 암치료에서 나타나는 부작용을 감소시킬 것으로 기대하고 있다.

또 하나의 중요한 적용 분야는 blood brain barrier(BBB)이다. 신경세포와 혈관간에는 tight junction으로 이루어진 장벽이 있어 뇌질환을 위해 개발된 많은 약물들이 사용되지 못하고 있다. 이러한 문제를 극복하는 방법으로 기존 초음파 조영제를 이용하여 BBB의 permeability를 일시적으로(약 24시간 내외) 낮추어 주는 연구가 동물 임상에서 성공하였다[30]. <그림 13>에서 알 수 있듯 100 kD이하의 약물은 성공적으로 전달된다.

위의 언급한 이외에도 초음파 약물전달은 핵의학 영상을 위한 핵종 전달, 표피 약물 투과율을 높이는 표피 약물전달 등에도 적용이 가능하다. 이렇듯 약물 전달의 측면에서 초음파와 cavitation seed를 이용하는 것은 널리 연구되고 있으며 멀지 않은 미래에 다양한 치료 분야에 적용될 것으로 기대되고 있다.

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<그림 11> 공학적으로 설계된 초음파 조영제의 전자현미경 사진(from http://www.erasmusmc.nl)<그림 12> 약물 전달용 cavitation seed의 구성도 (from ref. 29)

<그림 13> 초음파와 초음파 조영제를 이용하여 쥐의 BBB를 통해 지표약물인 Dextran을 전달에 성공한 실험. (a)는 3 kD, (b)는 70kD, 그리고 (c)는 2MD인 경우의 BBB 투과를 보여준다 (from ref 30)

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**pc상에서 카카오톡앱을 깔아놓고서 진행하면 쉽습니다..저는 핸폰에도, pc에도 깔려 있습니다......pc상에서 깔면 핸폰에 그대로 뜨게 되어 있습니다...pc상에서 들어가는 방법은 (카카오톡 앱을 깔고 카톡 회원가입후)로그인 하면 카카오톡 초기화면이 뜨고 우상단에 쓰기단락 같은 표기가 보이는데 그것을 클릭하면 메뉴가 나오고 거기에서 오픈채팅을 선택하면 오픈채팅홈이 열립니다. 그리고 오픈채팅홈 박스에 바인상장위원회라 쓰고 클릭하면 들어올 수 있고요, 핸톤에도 카톡앱을 깔아두었다면 핸폰에도 저절로 대화창이 생성됩니다.

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>>16-02-19 기사 [ 한국도 미국처럼 혁신 신약 '신속심사']

한국도 미국 FDA처럼 암, AIDS 등 생명에 중대한 영향을 미치는 질환의 혁신신약 허가 시기를 앞당기는 '신속심사제도'를 도입한다....식품의약품안전처 김관성 의약품안전국장은 19일 서울 플라자호텔에서 열린 '2016년 식약처장-제약업계 CEO 간담회 및 대토론회'에서 이 같이 밝혔다.

신속심사제도(Breakthrough therapy)는 임상 2상시험에서 안전성과 잠재적 효능이 확인되면 시판후 안전사용 보장 조치 이행을 조건으로 특례 허가하는 것이다.....식약처의 기술․행정지원 및 개발 참여 등을 통해 혁신적인 신약의 개발 및 시판 소요기간을 단축하기 위한 것으로, 환자에게 빠른 공급이 가능하다.....이 같은 조치는 식약처의 의약품 허가 기간 지연이 오히려 제약산업 글로벌 진출의 발목을 잡는다는 불만에 의해 마련됐다.

□ 식품의약품안전처는 국내 개발·허가나 도입이 긴급히 필요한 의약품에 대하여 제출 자료의 일부를 시판 후 제출하도록 하거나 우선적으로 신속하게 심사할 수 있는 ‘신속심사제도’를 운영하고 있습니다.

○ 신속심사 대상은 ▲AIDS, 암 등 생명을 위협하거나 심각한 질병에 대하여 치료효과를 기대할 수 있는 의약품 ▲내성이 발현되는 등 현존하는 치료법으로는 치료가 불가능하여 신속한 도입이 필요하다고 판단되는 의약품 ▲생물테러감염병 및 그 밖의 감염병의 대유행에 대한 예방 또는 치료효과를 기대할 수 있는 의약품 ▲희귀의약품입니다.

===>최근 2016년까지의 신속심사 사례들

:한미약품 '올리타정(올무티닙)' : 비소세포폐암...17-11-15일부터 건강보험을 적용

:한국로슈 퍼제타주(유방암),

:한국베링거인겔하임 지오트립정(비소세포폐암)

:코아스템 뉴로나타알 주(루게릭병)

[[미국 FDA의 의약품 관련 인허가제도 및 동향]]

**FDA의 특화된 관리 체계들: Fast-track development, Accelerated approval, and Priority Review

심각한 질병을 치료하는 의약품에 있어서 현재 적절한 치료법이 없거나 기존 치료법보다 월 한 의약품을 개발할 수 있을 때, 의약품 개발을 서두를 수 있는 방법에 대해 모두 관심을 갖게 된다. 예를 들어 1996년 이래로 68개의 암 치료제가 priority review를 받아 승인되었다.

----FDA는 만성 골수 백혈병 치료제인 Gleevec을 네 달 안에 승인여부를 검토하였으며, 단축된 검토 시간으로 인하여 HIV/AIDS를 앓고 있는 환자들을 더 빨리 치료할 수 있었다.

----HIV/AIDS치 료제인 Kaletra는 3.5 개월 만에 검토, 승인되었다.

----C형 간염 치료제인 복합제인 Pegasys는 4달 안에 판매 승인을 받았다.

FDA는 치료적으로 중요한 의약품을 빠른 시간 안에 환자들에게 제공할 수 있도록 하기 위해 Fast Track, Accelerated Approval, Priority Review 의 세 가지 방법을 만들었다1). 세 가지 방법 모두 속도를 내포하기 때문에 각각에 대한 구체적 의미와 명확한 구분을 위해 본 섹션에서는 이러한 인허가에 관해 좀 더 설명을 제시하고자 한다.

[[Fast Track제도 적용 대상]]

== Fast trac 은 개발을 꾀하고 심각한 질병을 치료하는 의약품의 검토를 신속하게 처리하며, 충족되지 않은 의약품에 대한 요구를 채워줄 수 있도록 계획된 과정이다. 그 목적은 중요한 신약을 환자에게 빨리 제공하는 것으로 Fast Trac 은 다양한 범위의 심각한 질병을 다룬다. ==질병이 심각한지 아닌지에 대한 결정은 판단의 문제이지만, survival, day-to-day functioning, 또는 치료되지 않았을 때 덜 심각한 상황이 더 심각한 상황으로 진행될 가능성과 같은 요소들에 의약품이 영향을 미칠 것인지에 기초하여 판단을 내린다. AIDS, Alzheimers, 심부전과 암이 심각한 질병에 대한 명백한 예이다.

==그러나 간질, 우울증, 당뇨병과 같은 질환들도 심각한 질병으로 여겨지기도 한다.

==현재 치료법이 없는 질병을 치료하거나 예방하기 위해 개발되고 있는 의약품은 명백히 충족되지 않은 요구로 직결된다. 만약 치료법이 존재한다면, Fast Trac 의약품은 기존 치료법보다 다음과 같은 면에서 더 우월하다는 것을 입증해야 한다.

--------입증할 사항들 : 우월한 효과 ---기존치료의 심각한 부작용이 없음 ---심각한 질병의 개선---기존치료 시행시 발견되었던 심각한 독성 감소

==Fast Track 지정을 받은 대부분의 의약품은 아래의 Priority Review를 받기에 충분한 자격이 있다고 여겨지게 된다. 그 지정은 제약회사에 의해 요청되어야 하며 요청은 의약품개발 과정동안 언제든지 시작가능하다. FDA는 요청을 검토하여 타당성 있는지를 판단하여 60일 내로 결정을 내린다.

[[Accelerated Approval]]

==신약을 연구할 때, 환자들의 삶을 연장하거나 기분을 더 좋게 해 주는 의 진정한, 즉 유의한 효과(“clinical outcomes)가 있는지 확인하는데 오 랜 시간(때때로 수년)이 걸릴 수 있다. Clinical outcome에 대한 자료를 획득하는데 오 랜 시간이 걸릴 수 있다는 사실을 염두에 두어, 1992년에 FDA는 Accelerated Approval regulation을 도입함으로써 심각한 질병을 치료하고 surrogate endpoint를 토대로 충족되지 않은 의약품에 대한 요구를 채워 줄 의약품의 조기 승인이 가능하게 되었다.

== Surrogate endpoint는 laboratory measurement, physical sign과 같은 marker로서, 생존 이나 증상 개선과 같은 의미 있는 임상적 결과를 보여주는 간접적 또는 substitute measurement 로서의 임상 시험에서 사용된다. Surrogate를 사용하면 의약품 승인 과정 에서 상당한 시간을 아낄 수 있다.

== 예를 들어, 의약품이 실제로 암 환자의 생존을 연장하는지 알기 위해 기다리는 대신에 tumor shrinkage가 real clinical benefit이라고 판단되므로 tumor shrinkage의 증거를 토대로 FDA는 승인을 내리게 된다. 제약회사는 tumor shrinkage가 실제로 환자들의 삶을 연장해 줬는지 확인하기 위해 연구를 행해야 하며 이러한 연구는 4상 임상시험으로 여겨진다. 그 후, 실제 임상 효과를 입증하면 FDA는 그 의약품에 대한 traditional approval 을 주며, 반면 임상효과를 입증할 수 없으면 시장에서 퇴출시킨다.

[[Priority Review]]

== 승인되기 위해서, 미국에서 판매되는 의약품은 FDA의 review process를 거쳐야 한다. 1992년, Prescription Drug User Act (PDUFA)에서 FDA는 의약품 심사 기간을 개선하는 것에 동의를 하여 Standard Review와 Priority Review의 검토 시간에 대한 이중 체계를 만들었다.

==Standard Review는 기존 시판 치료법에 비해 작은 개선효과를 갖는 의약품에 해당하는 것으로 PDUFA의 2002 개정에서 신약의 Standard Review가 이루어지는 시간이 10개월 이내가 되는 것이 목표로 한다.

==Priority Review 지정은 현저한 치료효과가 있거나 기존 치료법이 존재하지 않는 경우에 주어지며, 이는 FDA가 신약 승인을 검토하는데 걸리는 시간이 줄어드는 것을 의미한다. Priority review를 마치는 걸리는 목표 시간은 6개월이다.

==Priority review와 standard review를 구분 짓는 기준은 다음과 같은 치료법에서 significant advance에 대한 여부이다.

>>2015/10/17 시장규모 추정을 위한 가장 쉬운 방법 : VC들이 선호하는 시장규모 TAM-SAM-SOM Approach.... by ROA Invention LAB4

시장규모 추정과 관리법의 요체는? 요즘 스타트업 창업가, 예비창업가에게 가장 많이 이야기하는 것 중 하나가 성장 마일스톤(=프로젝트/사업 이정표 관리)... 성장 마일스톤은 Realistic Goal을 첫 단계에서 잘 세우고, 계속해서 Scale Up해 나갈 수 있는 곳이 어디인지 논리적으로 가정을 세워보는 것으로서 정량적인 지표 관점에서는 TAM-SAM-SOM의 방법이 매우 유용.

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**TAM : Total Adrewssable Market(제품/서비스 관련 전체시장규모) --

**SAM : Serviced &Available Market(비즈니스모델이 차지하는 시장규모... 유효시장)

**SOM : Serviceable, Obtainable Market(초기단계에서 유효시장내에서 확보 가능한 시장규모, 즉 초기에 확보가능한 수익시장=거점시장)

바로 이 SOM을 정하고 점유율을 늘려가라!!... 수익시장 =거점시장....이것은 상륙초기단계에서 확보 가능한 일정규모의 고객 수를 의미하게 되는데 이것은 해당스타트업의 진정한 역량과 관계되기에, 실질적 영업력(인원) 및 서비스 커버리지 등 내부자원(리소스)에 따라 달라지며, 실제로 고객이 찾아와서 구매하는 것이 실제 (생존)시장규모인 것.....TAM-SAM-SOM의 진정한 의미는 [[초기단계에서 수익창출 가능한 생존시장 발견능력을 숫자로 입증하는 것]]임에 주의하라..

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TAM-SAM-SOM 관점에서 성장 마일스톤을 3단계 정도로 수립하고, 단계 별로 어떤 실행방안,특히 SOM 에서 신속한 시장점유율 확보를 위해 첫12개월 동안 무엇을 구체적으로 준비해야 할 지를 Detail하게 뽑아내는 것이 가장 중요하다....이 Detail이 결국 손익계산서의 중요한 항목인 매출원(매출액) - 원가 - 판관비를 결정하게 되고, 숫자로 표현되었을 때 Logic이 완성되는 것이며 숫자 따로, 계획 따로가 아니라, 성장 마일스톤에 대한 계획 (비재무적 데이터의 Detail) --> 재무적 데이터(손익계산서)로의 전환이 아귀가 맞아들어가야 결국 투자전 기업가치 결정이 확실해 지는 것....

........스타트업은 굶어죽는 것이 아니라 물에 빠져서 죽는다!!!((노르망디상륙작전없이는 유럽탈환 불가능했을 것!!)).....따라서, 적은 규모로 시작하더라도 그 거점시장에서 든든하게 확실히 뿌리내리고 시장점유율 높여가는 작전이 주효하다!!

투자는 협상이어서, 투자자의 돈이 자본으로 전입되는 순간, 창업가는 지분을 양보해야 함... 창업자에게 지분희석이란 어떻게 보면 투자를 받는 한 어찌할 도리없는 결과로서...성장 마일스톤을 논리적으로 Detail하게, 그리고 재무적 데이터로 어떻게 연결되는지에 대한 분석과 끊임없는 고민이 필수적이다...... 이래야 회사 가치판단 적정성이 인정받게 된다.

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TAM(Total Addressable Market) == 당 사업아이템이 직접연관된 전체시장(비즈니스도메인) 규모( 이 규모가 커감에 따라 당사의 비즈니스모델 BM 시장도 한께 커간다)

SAM(Service Available Market) 당사사업아이템이 100%점유시 시장규모(TAM에서 당사 사업이 실제로 차지할 수 있는 부분적 규모) ----

SOM(Serviceable Obtainable Market) 초기진입(거점)시장(조기확보 가능한 핵심타겟시장 규모...수익시장=거점시장=생존시장=타겟시장 ........SAM에서 1~2년 내에 달성하려고 하는 초기진입(거점)시장이 SOM 이다. 즉, 나의 비즈니스 모델이 100% 시장점유율을 달성했을 때의 시장규모가 SAM 이며, SAM 에서 관련 산업(확장된 카테고리)의 국내시장 or 세계시장 규모가 TAM 이 된다. 결국 TAM은 시장의 잠재적 규모를 보여준다.

----결국, 외부투자유치를 위한 또는 정부지원 받기 위한 사업계획서 작성시 TAM은 국내시장/해외시장, SAM은 목표시장, SOM은 초기진입시장으로 이해하면 된다.

----또한 시장규모 추정의 출발은 SAM(목표시장)에서 부터 시작해야 한다.

----그리고, TAM은 신문/보고서/검색 등의 자료를 이용한 Top-down 방식도 괜찮지만, SOM에상에 따른 실적예상은 설문지/인원*단가 등을 근거로 제시한 Bottom-up 방식이 좋다.

......바로 여기 SOM에서 초기 1~2(3)년차 별 성장률 및 이에 따른 예상매출액까지 도출 가능하다.

이외에도 사업계획서 리뷰를 할 때 마다 꼭 코멘트 하게 되는 내용은 다음과 같다.

첫째, 시장규모 추정 시 매 단계마다 객관적, 논리적인 가정이 매우 중요하다.---예를 들어, 30% 라고 추정했으면 왜 그렇게 추정했는지 근거를 제시할 수 있어야 한다.

둘째, 시장규모 추정은 금액으로 표현하자.-----예를 들어, 시장규모를 인원 수 ( OOO명) 등으로 추정한 경우를 너무 많이 보았다.

셋째, 시장규모 추정은 매출액 추정과 연결되어야 한다.---보통 3개년 or 5개년 매출액 추정을 하게 되는데 이는 시장규모 추정과 연결이 되어야 한다.

>>2017.12.04 의료기기, 암 유전자 패널 검사, 미국 공공보험 급여 적용 승인 ==Foundation Medicine의 암유전자 패널검사(F1CDx)가 FDA & CMS 동시 승인됨//Exact Sciences의 사례와 F1CDx의 적응증을 고려시 향후 급격한 매출 및 주가 상승 가능성//최근 FDA의 정책변화 행보는 국내 규제 정책 변화에 긍정적인 영향을 끼칠 가능성이 높음 //Foundation Medicine의 암 유전자 패널검사, FDA & CMS 동시 승인

http://www.pharmstock.co.kr/news/articleView.html?idxno=10990

- 2017년 12월 1일, 미국 FDA(의료기기 인허가 담당)와 CMS(국내의 건강보험공단과 유사한 기 관)는 Foundation Medicine(FMI US)의 암 유전자 진단기기인 FoundationOne CDx(이하 F1CDx)을 동시에 승인함. 즉, 의료기기로써의 인증과 보험 급여 항목 등재가 동시에 이루어 짐.

- Foundation Medicine은 과거 스티브잡스의 암검진을 수행했던 업체임.

- F1CDx는 FDA 승인을 받은 최초이자 유일한 고형암 다중(Multiplex) 진단 기기임. 기존 동반진 단 기기들이 1번에 1개의 유전자 검사가 가능한 데 비해, F1CDx는 NGS(차세대 유전체 검사) 기법 중 유전자 패널 분석을 이용하여 한 번에 324개 유전자의 변이(유전자 삽입결실, 유전자 복제 수 변이, 유전자 대체 등)를 검사할 수 있음.

- F1CDx는 ① 특정 바이오마커를 진단하여 FDA 승인된 표적 암치료를 수행하는 동반진단에 이 용될 수 있음. 특히, 5개 주요 암종인 비소세포 폐암 (NSCLC), 흑색 종(melanoma), 대장암 (colorectal cancer), 난소암(ovarian cancer), 유방암(breast cancer) 환자를 대상으로 한 17개 의 치료법(각각의 적응증에 대한 1차 요법으로 승인된 12개의 치료법을 포함)을 사용하기 위한 동반진단 용도로 활용될 수 있음.

- 또한, ② 신약개발업체 입장에서 표적치료제 개발을 위한 동반진단 플랫폼으로 활용될 수 있음.

- 기존 Foundation Medicine의 CGP(Comprehensive Genome Profiling) 결과에 의하면, 5개 주요 암종 환자의 1/3에 해당하는 환자가 FDA 승인된 치료법과 매칭될 수 있을 것으로 기대됨.

- CMS의 보험급여 적용 항목 등재 (NCD, National Coverage Determination) 및 관련 세부사항 은 최종의견 수렴을 거쳐 1Q18내로 발표될 예정.

Analyst’s Insight (1): 공공보험 급여항목 등재의 영향

- 진단기기의 실적이 증가하려면 가격, 정확도, 검사편의성, 질병 치료가능성이 중요함.

① 가격: 환자입장에서 진단기기는 질병의 유무나 치료법을 결정할 때 활용되기 때문에 치료(약 품/수술 등)에 비해서 가격탄력성이 높은 편임. 또한, 병원입장에서 특별히 기존 검사법보다 임 상적 유의성이 떨어지면 비용효과성 원칙에 의해 진단방식으로 선택되기 힘듬.

② 정확도: 질병의심환자의 경우 선별검사를 통해 정밀검사 대상자를 가려내야 하고, 질병이 걸 린 환자의 경우 치료방식의 결정에 활용되기 때문에 진단기기는 높은 정확도가 요구됨.

③ 검사 편의성: 대부분의 진단에서 특히 암진단은, 매우 침습적인 검사가 많아 환자입장에서 합 병증, 통증 등의 부담이 존재함. 심리적, 물리적 부담이 축소된 검사방식이 선호됨.

④ 치료 가능성: 진단을 통해 병의 경과를 바꿀 수 있거나 치료할 수 있는 방법이 존재해야 함.

- 이번 이벤트에서 가장 주목해야할 점은 CMS(우리나라의 건강보험공단과 같은 곳), 즉 공공보험 에서 급여 적용을 승인 했다는 점.

- 건강보험공단이 국민의 100%를 커버하는 우리나라와 달리, 미국은 민간보험사와 공공보험이 혼합되어 운영됨. 공공보험이 중요한 이유는 커버하는 인구가 37%에 불과하지만, 공공보험에서 급여 적용이 결정되면 대부분의 민간 보험사에서도 보험 적용 항목으로 등재되기 때문임.

- 공공보험에서 급여를 적용받으면, 민간 보험에서 급여 적용을 받을 확률이 높아지고 이로 인해 환자의 본인 부담금이 축소됨. 또한 국가에서 보험 급여 서비스를 제공한다는 의미는 기존에 존재 하는 검사대비 정확도, 검사편의성, 질병 치료가능성이 높다는 의미로 많은 병원에서 진단 검사로 선택할 가능성이 높아짐.

- 미국은 공공보험이 국민의 37%를 제한적으로 보장하며, 보험 적용 심사를 정기적으로 진행하지 않음. Foundation Medicine과 비교될 만한 업체는 Exact Sciences(EXAS US)라는 기업으로, 동사와 같은 FDA와 CMS의 병행 검토 제도(Parallel Review Program)의 첫번째 허가 업체임.

- Exact Sciences사는 2014년 10월 대장암 진단 선별 검사인 분변잠혈검사(FIT)를 대체할 수 있 는 진단기기인 Cologuard의 유효성을 인정받아 2014년 10월부터 급여적용을 받고 있음.

- 이로 인해 매출은 2014년 180만달러에서 3Q17 누적 기준 1.8억달러로 100배 상승했고, 시가 총액도 2014년말 25억달러에서 2017년 70억달러로 3배가까이 상승했음. 급격한 실적상승에도 여전히 전체 시장의 3% 수준의 침투율(목표는 30%)을 기록하고 있으며, 폐암 및 유방암 진단 기기 등으로 파이프라인 확대를 준비하고 있음

- 1Q18에 발표될 CMS의 최종 보험급여 적용 정책안이 변수가 되겠지만, 4가지 측면에서 Foundation Medicine은 Exact Sciences 이상의 매출 및 주가상승을 달성할 가능성이 높음.

① 대장암의 선별검사 목적인 Exact Sciences의 Cologuard와 달리, Foundation Medicine의 경우에는 5대 주요 암 진단에 활용되어 적용범위가 더 넓음

② 선별검사인 Cologuard와 달리 치료를 위한 동반진단까지 수행함.

③ 환자뿐 아니라 표적항암제를 개발하는 제약사나 바이오 연구소까지 고객군을 확장할 수 있음. FDA는 동반진단과 표적항암제 치료를 동시에 수행하는 것을 권고하고 있으며, 현재 50%의 신규 항암제 개발은 동반 바이오마커를 기반으로 만들어지고 있음.

④ Cologuard의 경우 대장암 치료의 가이드라인에 등재되는 과정을 거쳐야 했으나 NGS를통한 유전자 동반진단은 이미 NCCN의 암치료 가이드라인에 포함되어 있음. 또한, FDA는 신규 항암제 개발 시 동반진단을 권고하는 가이드라인을 제시하고 있음

- Exact Science은 공공보험 적용 발표이후 꾸준한 실적 개선과 함께 주가가 동반 상승함. 실적 이 중요한 의료기기 산업 특성을 고려할 때, 1Q18 보험 급여 적용안 확정이후 꾸준한 실적 개선 을 증명하는 것이 중요함.

그림 - 미국은 공공보험이 국민의 37%를 제한적으로 보장하며, 보험 적용 심사를 정기적으로 진행하지 않음. Foundation Medicine과 비교될 만한 업체는 Exact Sciences(EXAS US)라는 기업으로, 동사와 같은 FDA와 CMS의 병행 검토 제도(Parallel Review Program)의 첫번째 허가 업체임.

① 대장암의 선별검사 목적인 Exact Sciences의 Cologuard와 달리, Foundation Medicine의 경우에는 5대 주요 암 진단에 활용되어 적용범위가 더 넓음

② 선별검사인 Cologuard와 달리 치료를 위한 동반진단까지 수행함.

- 국내 관련 기업으로는 Exact Sciences와 유사한 DNA 메틸화된 바이오마커를 이용하여 대장암 진단 키트를 개발하고 있는 지노믹트리(228760 KS)와 NK세포 활성도를 검사하는 NK Vue Kit 로 국내 선별급여와 터키 의료보험에 등재된 에이티젠(182400 KS)이 있음.

Analyst’ ’’ ’s Insight (2) : 국내 의료기기 산업 규제 리스크 완화 가능성?

- 헬스케어는 규제산업인 만큼 새로운 의료기기는 국내외를 막론하고 인증과 허가를 받아야 함. 보통 의료기기 인증을 받고, 보험 급여 적용을 위한 수가 검토를 받게 되어 있음. 우리나라의 경 우, 기존에 없던 신의료기기의 경우 신의료기술평가를 추가적으로 더 받아야 함.

- 미국은 헬스케어의 약 50%를 차지하는 매우 상징적인 국가임. 최근 미국에서는 규제 측면에서 여 러가지 변화가 감지되고 있음. 이번 이벤트 역시 그러한 변화 중의 하나로 볼 수 있음.

- 이번 승인은 FDA와 CMS의 병행 검토 제도(Parallel Review Prgoram)에 의해 허가를 받았음. 미 국은 2011년 10월부터 FDA와 CMS의 동시검토 제도를 수행하고 있음. 그동안 미국은 CMS의 보험급여 적용심사를 비정기적으로 해왔으며, 업체의 요청에 따라 검토를 수행함.

- 이 외에도 미국은 2017년 7월 Digital Health Innovation Action Plan을 발표하였음. 의료기기 승 인 시 개별 제품이 아니라, 개별 기업에 대한 심사를 하겠다는 것임. 즉, Pre-Cert를 인정받은 기업은 출시전 인허가 과정을 면제받거나 간소화된 인허가 과정을 거치게 됨. 현재 9개 기업을 선정하여 Pilot Test를 진행할 예정임. FDA는 더 나아가 2017년 11월 유전적 건강 위험도 검사 (Genetic Health Risk Tests)에 대해서도 Pre-Cert제도를 도입함.

- 국내는 신 의료기기 개발에 있어 규제리스크가 상당히 크게 작용하고 있음.

① 포지티브 규제: 국내에서 의료기기 사업은 허용된 항목 외에는 모두 불법으로 규정되고 있어, 외국에서 합법적인 서비스도 불가한 경우가 많음. 희귀유전질환 진단이 여기에 해당됨. F1CDx 와 같은 암유전자 패널 검사도 지난 2017년 3월 선별급여항목이 신설되었으나 수행기관을 22 개 기관으로 한정함.

② 신의료기술평가: 기존의 없던 새로운 의료기기의 경우 식약처의 의료기기 인증심사 이후 신의 료기술평가를 받아야 함. 신의료기기평가를 통과하지 못하면, 의료기기로 인증을 받고서도 수 가가 인정되지 않아 판매자체를 못하게 됨. 국내의 수술로봇 업체들과 루트로닉의 망막병증 치 료기의 경우가 여기에 해당됨.

- 국내에서 F1CDx와 같은 암유전자 패널검사는 지난 2017년 3월 선별급여 항목으로 신설됨. 검 사대상자는 고형암 및 혈액암 환자와 유전성 질환자 및 의심환자로 고형암 10종(위암, 폐암, 대 장암, 유방암, 난소암, 악성 뇌종양 등), 혈액암 6종(급성 골수성, 림프구성 백혈병 등), 유전 질환 4종(유전성 난청, ·망막색소변성 등)이 포함됨.

- 그러나 100% 급여가 아닌 본인부담금 50%(45~66만원 수준)가 존재하며, 22개 기관(3개의 진 단검사업체 부설 기관 포함)으로 검사기관이 한정되어 있음. 선정기관은 1년마다 재평가를 받게 되며, 내년 2월 27일까지 기선정된 22개 기관 외 다른 곳에서는 비급여로도 NGS기반 유전자 패널검사를 실시할 수 없음.

- 최근 국내에서도 4차산업 혁명과 관련하여 의료기기 산업의 규제변화 필요성에 대한 공감대가 형성되고 있는 중.

- 미국의 전향적인 규제 변화 흐름과 최근 국내에서 진행되고 있는 문제인 케어로 인한 급여 적용 항목 확대를 고려할 때 국내 의료기기 산업의 규제 리스크는 축소될 가능성이 높다는 판단임

- 국내 유전체 분석 관련주로는 마크로젠(038290 KS), 랩지노믹스(084650 KS), 테라젠이텍스 (066700 KS), 디엔에이링크(127120 KS)등이 있음.

Foundation Medicine의 소개

- Foundation Medicine은 과거 스티브잡스의 암 유전자 분석을 수행했던 기업. 과거 구글에서도 지분 투자를 하였다 Exit하였고, 현재 대주주는 Roche(지분율 58%)

- 현재 상용화된 암 유전체 검사들 중에 가장 종합적인 테스트로 알려짐. 크게 4개의 진단 파이프 라인을 보유하고 있음 ① FoundationOne(유방암, 폐암, 대장암 등 고형암 진단), ② FoundationOne Heme(혈액암 진단), ③ FoundationAct(액체 생검) ④ FoundationFocus Cdx BRCA(난소암 치료제 Rubraca 처방의 동반진단)

- 주요 고객은 의사(임상용)와 바이오제약회사(연구용)로 최적화된 암치료법을 제시하거나 표적 암 치료법을 개발하는데 이용. 연간 4만건의 임상용 테스트와 만건 이상의 연구용 테스트가 이용되 고 있음. 진단 테스트 가격은 5,800~ 7,200달러 수준으로 몇 개의 민간보험사에서 보험서비스 를 제공하고 있음. <자료제공:미래에셋대우>김사랑 기자 kimsarang0420

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>>이그잭트사이언스 ..01/07/2018 IR 보혐 적용대상자 1년만에 6천만명→1억7천만명으로 증가

지난 28일 나스닥 시장에서 이그젝사이언스(Exact science)의 주가가 상승하면서, "왜 Why)"에 이목이 집중됐다. 무슨 일이 벌어진 걸까.

이그젝사이언스는 대장암 조기진단키트 'Coloquard'를 시판한 회사로 제품 하나에 625달러의 비용이 든다. 해당제품은 미국에서 80%(500달러)의 보험적용을 받으며, 회사는 단일제품으로만 시가총액이 2조 8000억원에 달한다. Cologuard는 대변시료를 이용해 2가지의 메틸화 마커와 7종의 DNA 돌연변이, 면역화학적 분변잠혈검사(FIT)를 포함한 다중마커를 이용한 조기진단키트다.

대장암은 미국에서 암으로 인한 사망률 2위에 해당한다. 조기발견할 경우 치료가 가능한 질환임에도 불구하고 대장내시경 검사에 대한 환자 참여율이 낮아, 치료가 어려운 말기에 가서야 대장암을 발견하기 때문에 사망률이 급격히 증가하는 것이다.

이날 미국 투자은행 코웬앤컴퍼니(Cowen and Company) 분석가 Doug Schenkel는 "Cologuard이 가지는 중요성은 환자 순응율(compliance rate)이 대장 내시경보다 높다는 것이다"라며 "2016년말 기준으로 대장내시경 순응율이 40%인데 반해 대장암 조기진단키트의 순응률은 67 %"라고 밝혔다.

그렇지만 대장암 조기진단키트가 대장내시경을 대체한다는 것은 아니다. 오히려 환자 순응율이 높은 대장암조기진단키트로 검사결과 양성이 나온 환자가 대장내시경 검사를 받게하는 것이다. 꼭 필요한 환자가 병원에 가도록 해 대장내시경 참여율을 높이는 그림이다. 코웬앤컴퍼니 보고서에 따르면 실제 Cologuard는 보험회사 등과 추가계약을 진행하면서, 보험 적용을 받는 대상자(50~74세)가 대폭 증가했다.

▲1년 동안, 보험 대상자수 6000만명→1억7000만명...▲의사주문 건, 3만 2000만 건(1분기)→ 6만 건(4분기).

무엇을 의미하는 걸까. 조기진단 시장이 점차 성장하고 있다는 것이다.

Doug Schenkel는 "미국 전체의 조기진단시장 규모는 총 16조원(150억 달러)으로 이그젝사이언스 향후 미국시장에서 4조원규모 점유를 목표로 하고 있다.....

***2017년 EXAS 최종실적>>2570억매출(6.4%점유율)/572000테스트 =449300원(45만원) 단가 ..4조원 시장규모의 미국 대장암진단키트시장의 .6.4%점유...3%침투율.....(2017년의)침습+비침습대장암조기진단시장(미국)은 총12조...미국의 분자진단시장은 전세계시장의 30%

[ANT2표적항암치료제]

현재 바이오인프라생명공학의 ANT2 표적항암치료제는 EGFR-TKI양성변이 폐암의 뇌전이(폐암 사망자의 45%정도는 이것으로 사망...획득내성때문에 오는 결과임)를 극복할 수 있는 유일한 대안임

---- 지질이중막구조 나노수준의 구형구조물안에 초음파로 유도되는 미소기포와 약물을 넣어내에 초음파유도하에 타겟에 유도한 후 초음파를 보내어 깨뜨림으로써 약제 안정성과 타겟팅 둘다 해결한 탁월한 기술임...이미 동물실험상 그 탁월성이 입증되었고, 현재로서는 다른 대안이 없는 바 임상적 유용성으로 인해 패스트트랙제도 통해 조기에 사업화가 가능할 것으로 예상하고 있답니다.

---- EGFR-TKI 양성변이암 치료제 시장은 약3조인데,

---지금은 ANT2억제제의 작응증은 EGFR양성 암종이 EGER-TKI 표적치료제 1세대(이레사 타세바), 2세대(지오트립)사용 후 약제 획득내성을 가짐으로써 나타내는 제2차 변이인 ANT2발현시에만 적용하는 적응증만을 가지지만, EGFR-TKI양성변이폐암의 3세대치료제로서 T790M 2차변이에 쓰이는 타그리소의 영역조차 점유가능함, 즉 처음부터 EGFR-TKI양성변이암에 대해 ANT2억제제와 1,2세대EGFR-TKI표적항암제를 병용투여하면 아예 T790M변이 및 ANT2의 2차변이발생을 막을 수 있음이 확인되었음... 따라서 결국 EGFR-TKI표적항암제 3조 시장을 석권할 수 있는 가장 강력한 후보자라 할수 있을 것입니다.

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***당사의 항암제가 BBB를 통과할 수 있는 이유는 특히 그 안에 약물과 초음파로 추적(유도)되고 깨뜨릴 수 있는 미소기포를 함께 넣은 나노크기의 구형 지질이중막구조라서 가능한 것입니다

=초음파로 유도되는, 미소기포와 약물을 함유한 나노수준의 이중지질막 구형 약물전달체(DDS) 형성기술=

---당사의 DDS기술적용에 있어서 향후 더 큰 시장이 활짝 열려져 있습니다. 당사의 DDS기술을 이용하면 이미 기존에 개발되어 있었으나 동일한 타겟팅과 안정성 등 약물전달문제 및 이에 따른 부작용들 때문에 거의 사용중지 되고 있는 약물들도 재조명 되게 될 것이고 거기에 응용이 가능한 기술이기 때문입니다. ---글로벌DDS시장은 금년 현재 462조 시장입니다.

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##바이오인프라생명과학의 [초음파에 특화된 이중지질막구형체형성술]의 또 다른 사업확장 가능성

--- 이미 150kDa크기인 보톡스 약물을 이중지질막구형체내에 넣어서 실험한 결과 진피층까지 약물이 흡수도달한 것과 피부주름소실을 확인했음..

......이 실험결과의 의미 또한 굉장한데, 하기 영역에서 새로운치료제 틈새시장이 개화 가능함

1>미용성형외과영역

보톡스나 히알루론산 등 성형에 쓰이는 약물 중 분자크기가 커서 주사로 보통 투여해야하는 물질들을 주사하지 않고도 진피내로 도달케할 수 있기때문에 미용성형외과 영역에 두루 쓰일 수 있는 약물을 만들어 낼 수 있음을 의미... 2020년 보톡스시장 규모 7조...

2020년 히알루론산 더말필러시장 27억불규모(2017년 1700억원)

2>탈모치료영역

기존에 사용되어 온 주사제가 아닌 탈모치료제를 만들 때 원용가능한 기술임.

....최근에는 탈모의 원인에 대한 근본적인 치료로 새로운 모발 생성은 물론 탈모 진행을 멈추게 하는 'hCELL 주사 요법'이 쓰이고 있음 ..

....탈모주사치료요법 시장은 2016년에 이미 4조 시장 형성했음

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[비침습적 암 사전검사(스크리닝)시장]

... 그 중에서도 향후 대세가 될 것으로 보이는 바 액체생검법 통한 암 진단 시장은 2015년 4억달러(약 4800억원)에서 2020년 19억달러(약 2조 2700억원)로 연평균 36.2% 성장할 것으로 예상하고 있으며,((**이 시장규모가 바인의 스마트암검사 적용시장으로 봐도 무방함..그 이유는 밑에 있음))

-----전형적인 액체생검기업으로서 암 사전검사를 시행중인 국내기업들은 파나진, 테라젠이텍스, 압타머사이언스, 지노믹트리, 글라이칸 등이 있고, 그외에 에이티젠은 인터페론 감마의 양으로 발암유무를 예측하고 있으며 큐브바이오는 소변으로 나오는 티로신대사물질 측정을 통한 발암유무를 판단하고 있음.

===위에 언급한 각기업들은 분명히 나름대로 특정암의 진단키트화, 동반진단 및 암 치료 모니터링에 있어서 특장점들을 가지고 있는 것은 사실입니다만, 아직까지는 기업들마다 현재의 액체 생검 암 스크리닝법이 안고 있는 문제들을 공통적으로 다 가지고 있음.

----- 첫째는 [진단정확성의 문제]인데...조기일수록 정확도가 떨어지는 문제가 있어서 다양한 스크리닝 방법을 조합해 정확성을 향상시키는 게 중요하며,
------둘째는 [암 감별진단의 문제].....액체생검은 진단장비로는 찾을 수 없는 암 세포를 조기에 진단하는 개념인데, 현재는 그것이 간암, 폐암, 유방암 등 어느 암에서 유래한 것인지를 파악할 수 없다는 게 또한 문제가 되고 있음

===>결국 스마트암검사의 암조기진단의 감별단계를 적용해야만 함.--세계최초 완성 기술임

***스마트암검사암종별 민감도/특이도 현황 >2016년..전립선암 97/96% 폐암 96/96 간암 95/96 대장암 94/90 위암 88/90 유방암 83/90---> + 2017-8/23 췌장암 91/95% 난소암 98/98

===액체생검기업중 진단메카니즘의 탁월성 판단기준으로서 우선 먼저 눈여겨 봐야 하는 것들

1>첫째, 그 나라의 공중보건에 있어서 크게 문제가 되고 있는 암들이 현재 발생했는지를 정확히 찾아내면서 동시에 어떤 종류의 암인지를 감별해 주면서도 암 조기진단이 가능한가, 더 나아가서 그 민감도와 특이도, 그중에서 특히 민감도 부분은 과연 어떠한지가 중요하겠죠. 이 측면에서 비교해 보시면 좋을 겁니다.

2>더불어서 중요한 것은 암의 예방적 측면에서의 개인별 건강상태 판정입니다. 바인은 블루프린트를 통해서 암을 유발할 수 있는 제반 질환 및 건강상태 불균형을 찾아내고, 그것에 대한 균형을 잡아 줄 수 있는 시스템을 체계화 하여서 동시에 서비스하고 있습니다.

3>더불어서 액체생검의 CTC도 함께 서비스중이기때문에 향후 암 동반진단과 암 치료모니터링, 암조기진단(**사업보고서에도 이미 기재되어 있듯이 키트화기술 및 설비도 완비 상태)의 제반 영역 + 암치료제 및 암치료제의 전송기술을 아울러 개발함으로써 암정복에 필요한 제반사업을 함께 하는 특화된 융복합의료기업이라 할 수 있음

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***따라서 바인의 리딩사업시장규모는 액체생검 암스크리닝시장 2.7조 +EGFR-TKI 양성 표적항암제 시장 3조...도합 = 5.7조 + 알파( 세포막 및 BBB 투과 약제전달기술 및 초음파유도하 경피 약물전달기술 등 DDS시장..배꼽이 더 클듯??)

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