제  목 :   올리패스16상

##@@@올리패스-(보통주 10,600,000주/ 500원 명개--자본금 53억원) 대표이사  정신

**2015-10/20..4만원/25만주 유증..***35천원기다림..

세계 최초의 유전자치료제 개발, 'OLIPASS 인공유전자' 물질에 대한 특허를 바탕으로 안티센스 유전자 치료제를 개발하는 기업.

OLIPASS 인공유전자 기술이란 <세포투과성이 떨어지는 단점이 있는 유전자치료제가 잘 작용할 수 있도록 세포투과성을 우수하게 만든 인공유전자플랫폼 기술>로서, 대부분 mRNA를 분해하거나 억제하는 RNA 간섭현상을 통해서 질병의 원인이 되는 단백질 합성을 억제함으로써  치료 효과를 발현하는 유전자치료제는 보통 음전하를 띠게 되는데, 세포막도 음전하를 띠므로 세포막 통과가 어려워지는 난점을 극복하기 위해 유전자치료제가 양전하를 띄도록 처리하여 유전자치료제를 생산하는 기술임.

올리패스 인공유전자는 이처럼 1991년 덴마크 과학자인 닐슨(Nielsen) 박사가 발명한 PNA(PeptideNucleicAcid)의 기능을 극대화하고 단점으로 지적된 세포 투과성을 획기적으로 개선한 신개념의 인공유전자 치료제

--->'리보핵산 간섭(RNAi) 현상(치료를 위해 만들어 낸 특정 RNA가 다른 RNA에 붙어 그것을 분래 또는 억제시키는 것)을 이용한 인공 유전자를 제조, 투여함으로써, 세포내에서 질병을 유발시키는 특정단백질 생성과 관련된 mRNA를  억제하는 기전을 통해 암-당뇨-만성통증-비만 등을 부작용 없이 선택적으로 치료 가능케 함.


--- 2006년 회사설립(자본금 5천만원)
--- 2009.06. 비 마약성 진통제 유전자치료제 ㈜에스텍파마와 공동연구개발 협약  
--- 2010.09. Olipass 인공유전자 PCT 국제특허출원 (미국 유럽 일본 등 16개국)  ~2012 글로벌기술 시장 진출 준비(지적자산 확보 및 기술완성도 향상)
--- 2013년 : 글로벌 기술 마케팅 시장 데뷔 ---다국적회사 본격 접촉
--- 2014년10월, 다국적제약사인 BMS(브리스톨-마이어스 스쿼브社)외 유전자 치료신약 공동개발 계약, 11월 BMS에 전임상 단계기술이전 계약 체결.  
===>2014년
<1차플랫폼 기술 L/O>, 세계 상위, 국내 신약개발 관련 기술 거래규모로는 최대인 350억원 (== 선급기술료 10억 + 총1조원, 5개 파이프라인--더불어 지분투자 120억, 연구비 20억원씩 5파이프 추가)
==>2015년
<2차플랫폼기술 L/O> 선급기술료3000만불(300억원) + 1조원(10억불), 5개 파이프라인 **290억 추가상승
==>2016년
<3차플랫폼기술 L/O> 선급기술료1억불(1000억원) + 10억불(1조원)
<4차플랫폼기술 L/O> 선급기술료1억불(1000억원) + 10억불(1조원) 
<신약L/O2건-대머리, 주름> 선급기술료 2X1천만불(10억원)  &전임상
==>2017년
<5차플랫폼 기술 L/O> 선급기술료2억불 + 총 20억불(2조원)
<6차플랫폼 기술 L/O> 선급기술료3억불 + 총 20억불(2조원)
<신약 L/O 2건 -항암제 당뇨병치료제> 선급기술료 2X 5억불(5천억원) &임상2상


1. 유전자 치료제 신약 개발 전문기업 올리패스 기업개요
---올리패스는 2006년 씨티아이바이오로 설립되어 설립초기부터 안티센스나 RNAi(RNA간섭현상)제제 같은 핵산기반 치료제들의 가장 큰 기술적 난제로 여겨지고 있는 세포투과성 개선을 목표로 기반기술을 확립하였음.
---작년 에스텍파마가 보유중인 올리패스 지분을 SV인베스트먼트, KTB네트워크, TS인베스트먼트, 우노앤컴퍼니 등이 전량 인수, 당시 매각 단가는 주당 3만원선으로 총 인수금액은 140억원이었으며, 이들은 55억원 규모의 신주 인수에도 나섰다고 함.
---또한 핵산기반 치료제를 꽤 오랜기간동안 연구해온 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)의 까다로운 기술 평가를 거쳐 전략적 제휴를 체결하였음.


2. 올리패스 BMS 계약
--1.올리패스와 BMS계약은 보도자료의 내용으로 보면 PNA(Peptide Nucleic Acid, 펩타이드 핵산) 기술 기반한 안티센스 업체인 올리패스와 브리스톨 마이어스 스퀴브가 전략적 제휴를 체결, 올리패스 기반기술을 이용하여 다수의 표적에 대한 치료제를 발굴, 공동개발하기로 하였음.
--2. BMS는 올리패스에 계약금(Upfront payment)을 포함해 연구 단계별 기술료(Milestone payment), 로열티, 연구비 등을 지급하게 됨.
--3. 올리패스의 기술은 세포흡수성이 매우 뛰어나고, 별도의 제형의 도움없이도 매우 낮은 용량으로도 약효를 보인다고 설명하였음.
--4. 구체적인 금액은 공개되지 않았지만, 언론상에서는 계약금 규모가 올해 전 세계의 바이오제약 관련 계약 중에서 몇 손가락 안에 들 것(14년) 이라고 보도되었음.
--5. BMS와의 계약은 전 임상단계에서 이루어졌다는 점이 주목할 만한 부분임. 또한 기반기술 전체를 기술 이전 한것이 아니라 특정개수의  표적유전자에 대한 활용만 독점권을 준 것이기에 다른 회사들과 비슷한 형태의 계약을 계속 할 수 있음. 또한 기존 기술을 응용한 me-too나 개선신약이 아닌 진정한 의미에서 전세계 유일의, 분자생물학- 의과학적 개발로 일궈낸 기술이전이기에 더욱 주목할 만함.


3. 유전자 치료제
'유전자치료제'란 질병치료 등을 목적으로 유전물질 또는 유전물질을 이입한 세포를 인체에 투여하는 의약품으로 정의되어 있음. 즉 외부에서 정상유전자 또는 치료유전자를 환자의 세포 안으로 도입하여, 결손 유전자를 교정시켜 원래의 정상상태로 바꾸거나 또는 세포에 새로운 기능을 제공함으로써 질병의 치료 및 예방할 수 있는 기술임. 이는 현존하는 난치성 질환을 분자수준에서 근본적으로 치료하는 차세대 의학 원천기술로 평가됨.
<유전자치료제 글로벌시장 규모 2008년 8.9억불 -->2017년 794.3억불 : CAGR =64.7%>
<지역별 유전자치료제 임상시험이 현재 가장 활발한 곳은 미국/알래스카>>중국>영국, 프랑스 순>


유전자치료제는 '치료유전자'와 이를 체내로 운반하는 '유전자 전달체'의 복합체로 구성된다. 치료유전자들은 환자의 세포에 효과적으로 전달되어야 치료 효능을 나타냄. 그러나 지난 수십년간 유전자치료 발전과정은 효과적인 유전자 전달체의 부재로 인해 속도가 매우 더뎠음. 유전자를 생체 내로 전달하기 위한 도구인 유전자 전달체<벡터>는 크게 '바이러스성 전달체' '비바이러스성 전달체' 로 나눌수 있음....

^^^바이러스성 전달체를 이용하여 유전자를 전달할 경우 유전자 전달 효율이 높으나 면역 반응에 의한 장기 투여의 어려움과 병원성이 지닌 바이러스의 복제 가능성을 완전히 배제하지 못하므로 임상에 사용하는데에는 아직 한계점이 있다. 

^^^비바이러스전달체는 부작용이 낮지만 세포안으로 전달이 힘들어 문제가 되고 있다. 따라서 비바이러스전달체의 세포 전달을 더욱 효과적으로 하기 위해 연구가 계속 진행되고 있음.


**바이러스성벡터 : AAV(Adeno-Ass.Virus >, AdenoVirus, Lentivirus, Vaccinia virus, RetroV, HSV-1등 ---<장점>유전자 전달 효능이 우수 : 바이러스의 고유특성인 증식 기전으로 인해 세포질 또는 세포핵내로 치료유전자 전달 용이.<단점>그 기원이 병원성바이러스이므로 안전성문제가 있고 전달 가능한 치료유전자 크기가 제한됨
**비바이러스성벡터 : Plasmid DNA등 --<장점>바이러스 유전물질이 인체안으로 유입될 소지가 없음-도입할 유전자의 크기 제한 없음-부작용이 매우 낮음(면역반응을 과잉자극하거나 과잉염증반응을 유발할만한 단백질을포함하고 있지 않아 상대적으로 안전 --,단점>세포내로 도입되는 효율이 바이러스성벡터에 비해1/1000~1/100000수준으로 낮고, 도입된 유전자의 발현이 지속되지 않고 일시적임 **올리패스는 비바이러스성벡터 계열임..


4.SiRNA(Small Interference RNA)
miRNA나 siRNA는 RNA간섭(RNA interference, RNAi)현상을 통해 작동됨...RNAi 란, 안티센스 RNA<치료제>가 이와 상보적인 mRNA<치료타겟>를 인식하고 상보적 결합 이룬 상태에서 이를 잘라낸 조각이 다른 단백질과 결합, 표적 mRNA가 이후의 번역/해독과정을 거쳐 단백질로 발현생산되는 것을 억제하여(보통 100% 상보성 지닌 경우는 mRNA를 완전히 분해, 80-90%상보성의 경우는 억제 기전으로), 특정 유전자의 발현을 막는 작용을 말한다.
===문제는 SiRNA도, 세포막도 모두 음전하를 띠고 있다는 데에 있음...SiRNA는 생체내에서 음전하를 띠고 있기 때문에 외부에 음전하를 띠는 다양한 단백질들로 쌓여 있는 세포막을 통해 세포질로 전달되는것이 쉽지 않은 점이 치료의 최대 난관, 따라서 음이온성 거대분자인 SiRNA가 세포막을 효율적으로 투과하여 세포질로 이동할 수 있도록 하는 전달체가 시급하였었음. 이 경우는 특히 비바이러스벡터를 사용할 때 문제가 두드러져서 약효발현 농도 수준의 치료제가 타겟에 도달하는 것이 어려워짐..바이러스벡터를 사용하는 경우는 세포막내로의 진입에 큰 문제는 없으나(대개 병원성바이러스를 쓰고 있기 때문에 생명윤리적 논란에 휩싸일 수 있음), 기존 바이러스성 벡터가 아닌 비바이러스성벡터를 이용하여 SiRNA치료제를 만들게 될 때는 세포막 통과가 큰 걸림돌로 작용... 이를 해결하기 위한 연구가 활발하게 진행되고 있는데, 양이온성 지질이나 고분자를 이용, 벡터에 붙이거나 벡터 자체를 양이온처리하여 SiRNA를 전달하는 경우, 바이러스 벡터에서 나타나는 면역반응을 극복할 수 있으며, 유전적 변형 등으로 인한 부작용 등에 대한 우려를 줄일 수 있다는 데에 착안, 현재 다양한 양이온성 지질들이 연구 되고 있으며, 이 돌파구로 인해 세계적으로 비바이러스성 SiRNA치료체의 임상 실험이 증가일로에 있게 됨. 하나, 아직까지 체내 안정성이 높고 전달 효율이 높은 SiRNA전달체의 개발은 초기 연구 상태에 머물러 있음.
===또한 망막 퇴행, 알츠하이머병, 파킨스씨 병, 신경성 통증 등에 SiRNA치료제 사용시 효과가 뛰어난 것으로 알려져 연구가 진행중... 이에 따라 다국적 제약 회사들은 기존의 SiRNA치료제 관련 회사들과 합병하거나 관련 특허권에 대한 협약을 체결하는 등 SiRNA시장을 선점하려고 있는 추세임...
<유전자치료제 중 표적지향성 유전자치료제의 기술별 점유율 : 총15923건 중 표적지향성 유전자치료제는 4915건(30.9%) ==1>전사조절표적화(transcription) 2.바이러스감염능표적화(transduction) 3.형질전환 표적화(target-spec.Transaction) 4.유전자발현 표적화(target-spec. gene regulation) 5. 기타 표적지향형 유전자 기술로 분류 >


5. 올리패스 기술
==올리패스는 펩타이드 결합을 골격으로 하는 핵산인 펩타이드핵산(Peptide Nucleic Acid, PNA) 기술을 기반으로 하고 있다. 물론 PNA가 알려진지 20여년이 지났고, 세포 안으로 흡수가 잘 안되는 단점이 있다는 것도 알려진 사실이지만, 올리패스는 핵산의 분자구조 자체를 변형하여 상보적인 염기서열과의 결합력을 높이면서, 세포 투과성을 획기적으로 개선시켰음. ---- 올리패스는 또한 양이온성 계면활성제(지질)를 도입하여 세포막 친화력을 상승시키고 세포 투과성을 높였음
==올리패스의 PNA기반 기술은 mRNA의 조절 그리고 마이크로RNA의 조절 등 RNA의 기능조절이 관련된  다양한 분야에 응용할 수 있고 뛰어난 세포투과성으로 인해 매우 다양한 장기/기관에 분포가 잘되는 장점이 있다. ----또한, 그 유효 농도가 현재 나와 있는 그 어떠한 핵산기반 기술보다 낮아서 향후 원가측면에서도 큰 장점이 있다. 올리패스처럼 변형된 핵산인 PNA를 이용해서 약물을 개발한 바이오텍 회사들은 그 동안 전무하였고, 2013년 후반부터 다시 핵산기반 치료제 분야에 대한 다국적 제약회사들의 관심이 증가하고 있으나, 동물모델에서의 약효가 상당히 떨어지는 것이 문제였는데 이를 해결한 기술이 매우 좋은 매력포인트여서 다수의 다국적 제약회사들과 기밀유지계약서를 맺고 기술적 검토를 진행할 수 있었음.
<올리패스인공유전자치료제는 양전하를 띠게 조작, 동 약제가 타겟세포막을 통과하는 투과력이 월등하게 증진된데에다가, 센스와의 결합력이 기존의 포스페이트 기반기술에서보다 좀 더 우수한 펩타이드핵산기반기술을 썼기 때문에 펩타이드핵산구조의 아데닌-구아닌-시티딘 병적 PNA변형체의 치료 효율이 훨씬 더 탁월한 결과를 도출>
===임상투약량--약효지속력---일년치 약가 --바이로스감염부작용--적응증면에서 기존인공유전자치료제와의 차별성 <올리패스/기존인공유전자 순> : 극미량의 임상투약량(1-10ug/50mg 이상)---투여편의성 확보: 약효지속력(1주~1달/1주일 미만)---일년치 약가(1000불미만/10만불이상)---우수한 안전성: 바이러스감염부작용(무/유)---광범위한 적응증 : 적응증(모든 난치성질환/고지혈증/당뇨병, 간염등 간-신장관련 질환)
###올리패스 Pain Killer  :

----올리패스의 핵심 진통 타겟 유전자 SCN9A는 동물 통증 시험 모델을 통해 강력한 진통효능 측정됨.

----매우 강력한(마취제 수준의)진통효과, 우수한 안전성, 주당 1~10ug, 1주-2주 간격 1회의 투약스케쥴로<환자 스스로 투약가능>, 1년 약가 1000불 미만

----진통효능이 매우 강력하였고, 모든 통증질환(신경손상성, 말기암, 악성, 관절염성)에 골고루 잘듣고, 심각한 부작용이 없었음, 반면 리리카는 진통효과가 강력하여 신경손상성 통증에는 잘들었으나, 악성 통증에는 효과가 그저그렇게 약간 도움되는 정도였으며 중추신경계부작용이 문제가 되었음 : NSAID-마약류-리리카(항경련제)대비 올리패스Pain Killer는 매우 탁월한, 우수성을 보였음


### BMS는 올리패스에 계약금(Upfront payment)을 포함해 연구 단계별 기술료(Milestone payment), 로열티, 연구비 등을 지급하게 된다. 이번 계약을 통해 향후 연간 100억 달러 이상의 유전자 치료제의 매출이 이어질 것으로 기대.   향후 추가적인 기술 수출 가능성도 높다.. 향후 기술 개발 및 상용화 가능성을 높게 평가했기 때문 == 당시 업계에서는 동사의 유전자치료제 매출이 연간 100억달러(약1조_를 넘을 것으로 기대..
--- 2014 예측 매출액 순이익 30억
--- 2014년 SV인베스트먼트, KTB네트워크, TS인베스트먼트등 구주 지분 매입.
--- IPO 2016년 상반기 예정


[[산업계 동향]] 성장동력을 상실한 글로벌 제약시장 ..글로벌제약시장은 2020년까지 년5%성장할 것.
--2012년 현재, 전세계의약시장은 연간9천억불로 <합성의;약>점유율 85% ==>과도한 신약 개발 비용 증가 추세에도 불구하고  역으로 <합성의약>신약개발 가능성 급감 -->글로벌제약사들 <합성의약>분야 철수 중
--<항체의약>분야는 타겟 고갈로 10년 후 연간 2000억불 규모로 성장후 정체기로 턴할 것
==유전자치료제(RNAi)시장은 2017년 약8억불(7억9천만불) 규모에 도달할 것
--항암치료제 시장에서부터 먼저, 부작용이 적고 새롭고 효과적인 치료방법에 대한 요구가 커지면서 유전자치료제시장은 성장, 전통적인 방사선치료와 화학요법제를 유전자치료제가 대체할 것으로 기대 ::: 현재, 임상 진행중인 유전자치료제의 40%는 항암치료제
^^^세부의약품 분야별 현황
---현재 ,합성의약품과 단백질의약품(EPO, GH, INS, GCSF)등은 완숙기--블록버스터타겟 고갈
---항체의약품(허셉틴, 아바스틴, 레미케이드, 리툭산, 휴미라, 엔브렐)등은 고성장중, 하나 곧 질병타겟 고갈로 턴할 것
---세포치료제(카티;스템) 및 유전자치료제(RNAi)는 미개척 영역, 향후 고성장 에측 분야임


[[유전자치료제의 핵심 기술]]
**1>치료 효과를 나타내는 치료유전자 **2>치료유전자를 타겟세포까지 전달하는 유전자 인체 전달기술  **3> 유전자전달체에 결합된 치료유전자를 세포막을 통과시켜서 세포내 타겟까지 전달하는 기술
===치료유전자를 인체에 전달하는 기술 : Ex Vivo(체외)와 In Vivo(체내)치료
===타겟세포로 치료유전자를 전달하는 기술 : 물리화학적 방법과 생물학적 방법 ^^유전자치료제에 사용되는 방법은 주로 생물학적 방법인데 미생물이나 바이러스같은 생물체에 치료유전자를 전달한 후 이 생물체들을 통해 다시 타겟세포로 치료유전자를 전달하는 방법, 이는 전달효율은 매우 높으나 면역원성 문제와 안전성 이슈에서 자유롭지 못한 단점이 있음.. 이를 극복한 것이 [올리패스 인공유전자 기술]임
===올리패스 인공유전자기술의 장점>
--우수한 세포투과력 : 우수한 세포 및 동물 효능
--다양한 제형 가능 : 주사제, 경피, 경구제형 모두 가능
--저렴한 약가 : 전인미답의 극미량 임상 투약량
--우수한 안전성
--특허 현황
-----RCT/KR2009/001256(미국, 유럽, 일본 등 세계16개국에 출원) Peptide Nucleic Acid Derivatives with Good Cell Penetratiopn and Strong Affinity for Nucleic acid(등록 : 미국, 뉴질랜드, 멕시코, 호주, 싱가폴)


[[RNAi=RNA interference) VS Gene therapy]]
===유전자치료(Gene Therapy) : 세포내 DNA유전자 주입하여 부족한 단백질 합성 증가 유도 --세포 투과 부족과 안전성문제가 단점/질병타겟 부족으로 시장성 한계<바이로메드>
===RNAi
^^^AntiSense 인공유전자로 mRNA에 100%상보적 결합 직후 분해 -->질병유발단백질 감소 유도 --세포투과부족, 반면에 고가의 단점 : 최초 치료제로서 ISIS 파마슈티컬의 MipoMersen(고지혈증치료제)
^^^siRNA(small interfering RNA : 21-merRNA로 mRNA에 100%상보적 결합후, Dicer에 의해 컷팅된 다음 mRNA분해-->질병유발단백질 감소 유도 --세포투과부족, 고가의 단점 : AlnyLam사 개발중.
^^^OliPass : 독자적인 펩타이드핵산기반기술플랫폼으로 만든 인공유전자로 mRNA의 발현을(그 결과 단백질 합성을) 억제-->질병유발단백질 감소 유도 --동물효능 매우 우수하며 약가 저렴한 장점 ==OliPass의 세계최초 신생기술임


[[올리패스 신약개발프로그램=파이프라인]]  자체 진행 신약개발 프로그램의 핵심요건은 글로벌 L/O가능성 및 개발용이성 확보가 관건..
==Heavy Drug
^^비마약성진통제 -타겟유전자 SCN9A -시장규모 500억불--예상매출 50억불 -개발컨셉 : 리리카 대체..
^^항암보조제 -HIF-1alpha --100억불--50억불 --아바스틴 대체
^^2형 당뇨치료제 --PTP1B ---1000억불--100억불 ---퍼스트인클라스
^^난치성고지혈증 --ApoB-100 ---50억불--20억불---Mipomersen대체
==Soft Drug
^^대머리치료제 --AR ---1000억불---100억불---성기능장애 없음
^^주름개선제 --SNAP25 --100억불---30억불 -- 바르는 보톡스
^^새치방지제 --Catalase --1000억불--100억불 ---염색약 대체
^^비만치료제 --ACC2 --1000억불--100억불--안전한 지방분해


[[올리패스와 타 기업 제품 간 비교]]
<비교항목>               <올리패스>         
세포투과                  매우우수              불량(단, 간-신장세포는 우수)
RNAi활성 IC50
  *세포 단순처리        1aM이하             0.1uM이상
  *세포 강제주입           -                    0.1uM이상
작동기전                mRNA생성억제       mRNA분해 촉진
적용가능질환          대부분의 질환         주로 간/신장질환
임상투약량(성인)       1-10ug                 100mg내외
안전영역               100배이상(예상)       수배미만
바이러스감염 유사반응    없음            있음(용량제한 독성)
투약경로
    *주사                     가능                   가능
    *경구                     가능                   불가
    *경피                  가능할수도              불가
일년치 약가         1000-10000USD        100000USD 이상
===>올리패스 인공유전자는 기존의 RNAi유전자치료제 플랫폼차원을 혁신시킨 장기 개념 의약플랫폼


%%%상장을 추진중인만큼 투자자들의 뜨거운 관심을 받고있는 기업.
유전자 치료제 전문업체 올리패스는 인공유전자 특허를 받아서 안티센스 유전자 치료제를 개발중.   비마약성 진통제, 대머리 치료제, 항암제등 다양한 유전자 치료제 개발에 적용 중..

글로벌 제약회사와 협약 체결을 맺으면서 인공유전자의 우수성이 세계시장에서 인정받고 있다 ...

최근 장외주식시장이 흐름이 좋게 흘러가고 있는만큼 기대가 많이 되고 있다
올리패스 연간매출 100억달러 이상의 기대감을 한몸에 맞고 있는 회사로 작년에는 68억원의 매출과 30억원의 당기순이익을 기록한 건실한기업.
내년 2016년에 상장을 예정하고 있는 바이오 명품주
상반기 매출 500억 영업익 350억 수준 --<기관매수>3만원대 작년말 구주 인수
(1)미국 BMS가 올리패스 주식의 10%정도를 지분투자소유하게 되고,
(2) 다른 다국적 기업과도 기술계약 협의 중이며
(3) 용인에 연 10000평 규모의 생산 공장 시설 계획....
(4) 2016년 상장 예정
====전문가들이 시가총액 3조 5천억 가치 있다고 인정.  =셀트리온의 절반가치
작년2014년 하반기  로얄티 들어 왔는데  총40억 이익 --  68억원의 매출과 30(40)억원의 당기순이익
2015년 올해는300억 이익() 여기에 지분투자 추가 있음 : 올리패스 작년 40억이익 올해 300억(보수적-200억) 이익  더불어서 영업이익률이 50%가 넘네요  ---올해안에 15만원 ,

===상장후 50만원(최소 40만원)  ---2015 상반기 영업이익 350억 추정  - 2015년 총영업익 700억 예상....그럼 순이익은 최소(75% 잡으면) 500억 이상  *PER 100 하면 시총5조 이상...
이 엄청난 로얄티수입과 용인 공장 증설은 셀트리온의 송도 공장 건설과 유사한 패턴을 보임


>>><올리패스 안티센스>VS<코오롱 유전자 치료제>
둘다 "유전자 치료제" 라는 명칭을 사용하여 혼돈이 될 수 있습니다. 요약하면, 올리패스 안티센스는 유전자가 아닌, 유전자를 흉내낸(유전자유사) 화학물질인 반면, 코오롱 "티슈진-C"는 진성 유전자입니다. 따라서, 올리패스 안티센스는 인간유전자사용 윤리논란에 저촉되지 않습니다.  
올리패스의 "안티센스 유전자 치료제"는 진성 유전자가 아니하 화학물질인 유사유전자를 사용하여 병근인 효소단백질을 만들어내는 특정 유전자를 선택적으로 무력화, 질병 근원 단백질 생산에 관여하는 유전자 부위의 활성을 저해 시킴으로써 병을 치료하는 방식입니다. 원천 봉쇄를 하므로, 따라서, 효소 저해약품보다 훨씬 적은양이 필요하고, 효과도 그만큼 높겠지요
현재 통용 중인 대부분의 약들은 이미 만들어진 효소단백질의 활성을 저해하는 쪽이지요
코오롱 유전자 치료제는 말 그대로 유전자를 주입하여 세포나 조직에 재생변화를 촉진시켜주는 방식입니다.  예를 들면 퇴행성 관절염은 연골이 마모 손상된후 재생이 안되어 유발되는 병인데, 여기 조직에 TGF-beta라는 '성장 호르몬'을 만들 수 있는 유전자를 직접 주입하여 이 단백질을 생산하고, 세포 분열을 도와 연골 재생을 꾀하는 것 입니다.


==질환의 원인 또는 질병발생에 중요한 역할을 하는 단백질이 mRNA로부터 전사-번역/해독되기전에 mRNA상에 상보적인 짧은 유전자조각(안티센스)로 결합시켜서 단백질생산과정을 막으려하는 아이디어가 1980년내초에 제안된 안티센스기술의 시작임 그 후 외부주입유전자조작에 의한 RNAi현상이 발견되었고 또한 miRNA까지 밝혀지면서 mRNA의 기능조절을 통한 치료제 개발은 요원의 불길처럼 티올랐고 그만큼 더 새로운 생물학적 지식은 계속 확장 축적되고 있다. 그러나 개발후보물질의 화학적측면에서의 진전은 더디기만했다.
==원래<염기=당=인산>이 핵산의 기본구조,  대부분 핵산기반치료제(Nucleic Acid Based Therapy:NAT) 안티센스회사들은 안티센스를 만들 때, 포스페이트의 산소원자를 황으로 치환,  phosphorothioate 구조로 골격을 유지하면서 당(리보스)고리의 2번 위치에 변형을 가해서 물성이나 결합력을 개선하려 함, 즉 포스페이트기반으로 안티센스를 만듬....
==하지만, 당사는 먼저 핵산치료제개발회사의 최대의 기술적 난점인 세포막투과성 개선을 목표로 삼고 기반기술을 연구하여 마침내 확립하게 되었다.. 올리패스는 포스페이트 골격이 아닌 펩타이드 결합을 골격으로 하는 핵산인 펩타이드핵산 (Peptide Nucleic Acid, PNA) 기술을 기반하고 있다. 물론 PNA자체도 알려진 지 20년이 넘었고, 세포 안으로 흡수가 잘 안되는 단점이 있다는 것도 잘 알려진 사실이지만, 올리패스는 핵산의 분자구조 자체를 변형하여 상보적인 염기서열과의 결합력을 높이면서,세포투과성을 획기적으로 개선하였다.,  다시 말하자면, 포스페이트를 기반 삼는 것이 아니라 핵산의 분자구조자체를 변형시킨, 펩타이드결합을 골격으로 하는 펩타이드핵산 기술을 그 기반으로 함--즉, 타겟 유전자부위에 해당하는 핵산의 염기부분들(아데닌, 구아닌, 시티딘)의 변형체를 생산하여 안티센스로 삼음으로써,  상보적 염기서열(센스)과의 결합력을 높이면서 동시에 세포투과성을 획기적으로 개선시킬 수 있었음. ---올리패스의 PNA기반 플랫폼신기술은 mRNA의 조절 그리고  마이크로RNA의 조절 등 RNA의 기능조절 관련 다양한 분야에 최대한으로 응용할 수 있고,  뛰어난 세포투과성으로 인해 매우 다양한 장기/기관에 치료약제가 분포가 될 수 있다. 또한, 그 약제의 유효 농도가 현재 나와 있는 어떠한 핵산기반 기술보다 낮아서 향후 원가측면에서도 매우 장점이 있다.
==1) 기존의 핵산기반치료제들이 사용하는 것과는 전혀 다른 화학적 구조의 기반기술이다.
2) 기존 약물들이 전임상 시험동물 모델에서 수~수십 mg/kg의 복용량에서 약효를 보였지만, 개선된 세포 투과성으로 인해  수~수십 ng/kg으로 약효를 보였다.
변형된 핵산을 가진 PNA를 이용한 바이오텍 회사들이 그 동안 전무하였기에 관심이 집중되었고, 2013년 후반부터 다국적 제약회사들이 다시 핵산기반 치료제 분야에 대한 관심이 점증하여 왔고, 동물모델에서의 약효 발현에 필요한 요구량이 매우 낮은 점이 매우 좋은 매력포인트여서 다수의 다국적 제약회사들과 기밀유지계약서를 맺고 기술적 검토를 진행할 수 있었다.
==BMS와의 제휴내용 ----보도자료의 내용으로 보면 그 제휴의 내용은 아래와 같다.
(1)  PNA(Peptide Nucleic Acid,펩타이드 핵산) 기술 기반한 안티센스 업체인 올리패스와 브리스톨 마이어스 스퀴브와 전략적 제휴를 체결하여 올리패스 기반기술을 이용하여 다수의 표적에 대한 치료제를 발굴하고 개발하기로 했다는 것이다.
(2)  BMS는 이에 대한 댓가로 업프런티 지급, 마일스톤과 추후 제품에 대한 경상기술료를 받게 된다고 설명하고 있다.
(3)  그리고 이러한 올리스패의 기술은 세포흡수성이 매우 뛰어나고, 별도의 제형의 도움이 없이도 매우 낮은 용량에서 약효를 보인다고도 설명하고 있다.   모든 사람들이 궁금해 하는 재무조건에서의 구체적인 숫자는 명시되지 않았다.
==올리패스-BMS 계약은 몇가지 측면에서 주목할만 하다.
첫째,  기반기술(platform technology)에 근거한 다국적제약회사와의 계약이라는 점이다. 그 동안 국내 제약/바이오 – 다국적제약사와의 계약들이 특정화합물들에 대한 계약이었다.  그래서 거의 대부분 임상단계에서 기술이전이 되었다. 이에 비해 올리패스의 기술은 향후 상당한 파급력이 예상되는 기반기술이어서 전임상 전단계에서 계약할 수 있었다.
둘째, 기반기술 전체를 기술이전한 것이 아니고 특정갯수의 표적유전자에 대한 활용만 독점권을 준것이기에 다른 회사들과 비슷한 형태의 계약을 계속할 수 있다는 점이다.
세째,  기존 기술을 응용한 me-too 나 개선신약이 아닌 완전히 전세계에 유일한 과학 (novel science)로 일궈낸 기술이전이다. ====기술이전에 결정적 영향을 끼친 것은 전임상 동물모델에서 약효가 입증된 고유한 과학 (novel science)이다. < jamesjungkuelee's biotech story---Month: January 2015...2015년 JP Morgan Healthcare Conference 기간을 마치고> 


##올리패스 IR자료
1) 개발일정
- 진통제 전임상 : 2015년 상반기 종료
- 진통제 말기암 통증: 1상(~2016 상반기), 2/3상(~2017 상반기), NDA+FDA승인(~2018 상반기), 2019년 부터 시판
- 진통제 신경손상성 통증:  1/2/3상 진행, 승인, 2020년 시판
- 나머지 파이프라인들은 in-house 비임상단계/전임상 착수(partner 물색/계약) 예정(이미 시작했을 수도 있음)
- 시판까지의 기간은 olipass 사장도 잘 모를 것. 단 speed up을 한다는 것
- 특히 말기암 통증은 약효가 증명되면 시간은 일사천리로 진행 가능. 이들 대상의 약물은 환자의 말기 well-being을 위해 복잡한 3상이 필요없고 승인도 빨리 이루어 질 수 있을 것으로 예상
2) 성공가능성
- 현재 BMS의 계약 배경 (가능성이 없다면 투자를 했을까)- Olipass의 투자자들 특히 에스텍파마가 보유했던 15%의 지분을 인수한 기관/창투사 등의 평가/기대감
- API매출은 물론 종합 약품 회사(그룹)을 지향하고 있는 현 Olipass의 행보(공장 건립, 용인 지역에 거대한 복합 제약회사 부지 탐색, ....)
- 이 기술은 특정한 약품이 아니라 platform 기술이므로 성공가능성이 높을 것
- 특히 올리패스 유전자를 이용한 비마약성 SCN9A Antisense 진통제는 전임상에서 nano gram으로도 그 약효가 충분함을 각 글로벌 제약사와 확인한 바 있고, 독성도 전무한 것을 이미 전임상에서 확인한 상태라서 성공의 가능성은 매우 높을 것
3) 상장 계획
- 2015년 200억 이상의 흑자를 이루고, - 다른 pipeline으로 글로벌 기술계약을 이루고,
- 유/무상증자를 통해 현 10,600,000 주식수를 약 10배 이상(1억 주 이상) 증자
- 2016년 하반기 상장예정으로 있음(따라서, 이 주식과 관련하여 두고 본다는 자세는 글쎄...)
4) 그외 중요한 사항
- 셀트리온은 기존 약품의 me-too나 바이오시밀러 및 항체 개선 신약을 개발하므로 항상 다른 약품과 비교를 해야 함. 따라서, 매우 고전 중이고 안티세력도 많으며, 무엇보다도 중요한 것은 의료기관에서 그 약품들을 사용(구매)해야 함. 그럼에도 불구하고 셀트리온의 시가총액은 10조에 육박!!!)
- 그러나 Olipass의 platform 기술은 전인미답의 novel science!!- 즉, Olipass가 추구하는 것은 PNA 유전자 기술 platform으로 현재까지 이 기술로 약품/치료제를 성공시킨 예는 전무하며 경쟁 치료제/약품이 존재하지 않는 새로운 기술이라는 점(물론 이점 때문에 어느정도의 위험성은 내포).  - 결론적으로 Olipass는 경우 머지않은 시간에 주식 시장의 화두로 자리잡을 것으로 예상.


####Antisense RNA는 mRNA(이것이 senseRNA)와 상보결합할 수 있는 (치료용)RNA를 말함..--antisense RNA (이하 asRNA로 줄임)는 mRNA와 결합, 번역/해독과정을 차단(그 결과 단백질 생성 억제). 그 방법으로는
1. asRNA가 mRNA와 상보결합하여 라이보솜의 번역/해독 <직접>방해(-->단백질 생성 억제)하거나 2. 상보결합한 dsRNA가 DICER 단백질에 의해 잘려진 뒤 다른 단백질 복합체들과 결합하여 결합된 RNA와 같은 서열을 가진 mRNA 분해 또는 억제하는, 두 가지 방법이 있음.
----miRNA는 single-strand형태의 asRNA(결합직후 번역/해독 차단)이고, siRNA는 double-strandRNA형태인데, sense-antisense 상보결합한 후 먼저 Dicer로 잘려진 후에 다른 단백질 복합체들과 결합하여 결합된 RNA와 같은 서열을 가진 mRNA 분해또는 억제. ===miRNA나 siRNA를 이용해서 번역을 차단하는 것을 RNA interference(RNAi)라고 함
**1>mi RNA(ssRNA임)는 종 간의 보존도가 매우 높아, 중요한 생명현상에 관여하는 것으로 알려져 있음, 개체의 기관장기 발생발현에서 매우 중요한 기능을 담당하는 것이고,(달리 말해, 개체의 초기 배 발생단계에서는 발현이 되거나 되지 않거나를 결정하는 측면에서의 중요한 기능)
**2>si RNA(small interfering RNAs)는 이중가닥의 RNA(double-stranded RNA)가 Dicer에 의해 절단되어 생성되는 21에서 25nt 크기의 작은 RNA조각으로, 이것은 상보적인 서열을 갖는 mRNA에 특이적으로 결합하여 단백질 발현을 억제하는 것이 주된 기능.
===실험실상에서, 이중 가닥의 RNA를 선충에게 주입했을 때 상보적인 세포 내부의 mRNA와 서열특이적으로 결합해 유전자 침묵(gene silencing=단백질 생성 차단)을 유도하는 기능을 확인했고, 이를 계기로 이런 현상을 RNA interference(RNAi)라고 부르게 되었음. 한편, siRNA에 의해 그에 상보적인 염기서열을 갖는 mRNA 분해가 유발되는지 혹은 번역억제가 유도되는지 여부는, 해당하는 21에서 25 nt RNA와 mRNA간의 상보성 정도에 따라 결정됨 일반적으로, si RNA 가 mRNA와 100% 상보적인 경우는 mRNA 를 분해하지만, 약 80-90% 상보적인 경우는 번역을 억제함...(최근 Dicer말고도 드로샤에 의해 siRNA가 생산될 수 있음을 밝혀냄)

****mRNA는 long, non-coding RNA와 transcriptome을 넘어서는, competing endogenous RNA(ceRNA)활동을 통해 대화, 기능적 유전정보를 주고 받으면서 miRNA반응 요소를 조절, miRNA반응이 억제될 때 질병이 발생됨..
**MiRNAs는 발암 또는 항암유전자 양방향으로 기능할 수 있음.. 비정상적인 기능 발현시  암이 발생.. 암발생과 진행에 있어서 miRNA조절기전은 one-to-many and many-to-one regulation으로서 타겟유전자와 miRNA, miRNA와 Transcription Factor사이에 나타남. 한편, mature miRNA합성에 직접 영향을 주는 것은 Drosha and Dicer의 발현과 활성도임. 이 과정중에 mRNA는 long, non-coding RNA와 transcriptome을 넘어서는, competing endogenous RNA(ceRNA)활동을 통해 기능적 유전정보를 주고 받으면서 miRNA반응 요소들을 사용하게 되는데, 이과정에서 정보가 왜곡되면 ceRNA가 miRNA 억제함으로써 질병이 발생되는 것으로 추측, 그러므로 ceRNA의 비정상적인 발현과 그 구조는 암 발생에 있어서 매우 중요하며 동시에 miRNA의 기능의 정상 여하는 암 진단과 치료에 중요한 단서가 됨
**국내연구진은 2015년 5월29일 , miRNA는 전령 RNA와 결합해 단백질을 만드는 과정을 조절하는 역할을 하는 세포의 분화와 성장, 사멸 활동에 질서를 부여하는 이른바 세포 내의 경찰 역할 하는 miRNA를 만드는 물질인 ‘드로샤(DROSHA) 단백질 복합체’의 구성과 기능을 알아냈다고 밝혔다. 우리 몸에는 서로 다른 역할을 하는 2000여가지의 miRNA가 있다. 이들의 생성과 작동에 문제가 생기면 암과 같은 질병이 생길 수 있다. 연구진은 이번 연구에서 드로샤 단백질 복합체가 1개의 드로샤와 2개의 DGCR8 분자로 구성돼 있음을 처음으로 규명하고, 각 부위의 기능을 명확히 밝혔다. 드로샤가 miRNA의 재료가 되는 물질(전구체)의 하단 부분을 인식해 자르는 ‘재단사’ 역할을 하고, DGCR8 분자는 상단 부분을 인식해 드로샤가 정확한 절단 부위를 찾도록 돕는 ‘조수’ 역할을 한다는 것을 밝혀 냄.


>>2015-10-12 [더벨]올리패스 투자 VC, 대응책 마련 '고심'---SV인베스트·KTB네트워크·TS인베스트 등 투자…중장기 EXIT에 무게
  국내 바이오업체 올리패스에 투자했던 벤처캐피탈의 고심이 깊어지고 있다. '초대형 호재'로 평가받던 미국 글로벌 제약사 브리스톨 마이어스 스퀴브(BMS)와의 기술수출 계약이 해지된 것으로 나타났기 때문이다. 유전자 치료제 신약 공동개발과 관련해 기술을 수출하는 대규모 계약이었다.
이번 결별이 봉합될 여지는 아직 남아있다는 후문이다. 올리패스측에서 다시 물밑 접촉에 나섰고, BMS측과 한 차례 접선할 것으로 전해진다.
문제는 올리패스를 투자처로 낙점했던 벤처캐피탈이다. 지금까지 올리패스에 투자한 것으로 파악된 규모만 총 200억 원 가량이다. SV인베스트먼트가 보통주와 전환사채(CB)를 총 116억 원 어치 인수했다. KTB네트워크와 TS인베스트먼트도 각각 60억 원, 15억 원을 투자했다. 이들이 보유하고 있는 물량은 대부분 지난해 에스텍파마가 매각에 나섰던 지분(16%, 45만 3334주---주당인수가격 : 약51838원)이다.
올리패스에 투자한 벤처캐피탈 대표는 "올리패스에 대한 투자는 어디까지나 중장기 투자회수(EXIT)를 염두에 두고 결정했던 사안"이라며 "이번 이슈로 올리패스의 펀더멘탈이 흔들리는 건 아니기에 여유를 갖고 지켜볼 예정"이라고 말했다.
다른 벤처캐피탈 투자심사역도 올리패스에 대한 신뢰를 저버리지 않고 있다. 그는 "기술수출 계약으로 올리패스가 유명세를 탔지만 바이오 전문 심사역 사이에선 예전부터 독보적인 기술력으로 이름이 알려졌던 기업"이라고 설명했다. 이어 "향후 회수 전략에 대해선 회사측에서 고민하고 있다"고 언급했다.
올리패스는 독자 개발한 'OLIPASS 인공유전자' 플랫폼 기술을 보유하고 있다. 이 기술은 '리보핵산 간섭(RNAi)' 현상을 이용한 인공유전자 제조다. 리보핵산 간섭이란 특정 RNA가 다른 RNA에 달라붙어 활성화 또는 비활성화시키는 것을 말한다. 질병을 유발하는 단백질의 생성을 선택적으로 막을 수 있는 셈이다. BMS는 이를 통해 다양한 신약을 개발하려 했다.
일각에서는 이번 사태의 원인을 따져봐야 한다는 반응이다. 업계 관계자는 "올리패스와 BMS가 목표로 했던 결과를 얻어내지 못해 계약이 해지된 것으로 안다"며 "내부 사정이 있겠지만 결별 이유에 대해 모두 주목하고 있는 것은 사실"이라고 말했다.
올리패스와 BMS의 결별에 차분하게 대응해야 한다는 지적도 있다. 한 투자심사역은 "신약 개발에 보통 30년 이상이 걸리는 만큼 바이오 산업에 대해서는 오랜 시간을 관망하는 자세가 필요하다"며 "글로벌 제약사와 계약을 체결했거나 오히려 계약이 해지됐다는 사실 하나에 일희일비해서는 안된다"고 말했다.

>>2015-10-14 {더벨]올리패스, 100억원 유상증자 추진 ===운영자금 확보 차원인 듯…국내 VC 추가 투자 여부 주목
  국내 바이오업체 올리패스가 100억 원 규모의 유상증자를 추진하고 있다.
13일 벤처캐피탈업계에 따르면 올리패스는 최근 100억 원 규모의 유상증자를 단행하기로 결론을 내렸다. 총 100억 원을 증자할 예정인 가운데 주주배정 방식과 3자 배정 방식을 조합해 자금 조달을 마무리한다는 방침이다.
이번에 발행하려는 신주는 총 25만 주로, 예정 발행가는 주당 4만 원 수준을 기대하는 것으로 전해진다. 업계 관계자는 "현재 올리패스는 적정 수준의 현금을 보유하고 있다"며 "운영자금을 넉넉히 확보하기 위한 결정으로 안다"고 했다.
주당 4만 원 상당의 벨류에이션(기업가치)은 앞서 국내 벤처캐피탈 여럿이 올리패스 주식을 인수했던 수준보다 다소 높다.
지난날, 에스텍파마는 2012년 중반 올리패스 지분 15.18%를 40억 원에 인수했다. 이후 한 차례 구주 매입을 통해 보유 지분을 15.88%까지 확대했다. 무상증자를 감안한 에스텍파마의 평균 투자단가는 주당 1만 158원으로 파악된다. SV인베스트먼트와 KTB네트웍스, TS인베스트먼트 등은 지난해 말 코스닥 상장사인 에스텍파마로부터 45만 3334주(지분율 15.88%)를 주당 3만 원 선에서 모두 사들였었다.(이후 2.7배 유증 시행 --단가 8100원으로 떨어졌음) 
올리패스는 독자 개발한 'OLIPASS 인공유전자' 플랫폼 기술을 보유하고 있다. 이 기술은 '리보핵산 간섭(RNAi)' 현상을 이용한 인공유전자 제조가 핵심이다. 리보핵산 간섭이란 특정 RNA가 다른 RNA에 달라붙어 활성화 또는 비활성화시키는 것을 말한다. 활용 여부에 따라 질병을 유발하는 단백질의 생성을 선택적으로 막을 수 있는 셈이다. 업계 관계자는 "올리패스 주식을 보유한 벤처캐피탈들이 추가 투자에 나설지 고심하는 분위기"라고 귀띔했다.---@@@최근 더벨 기사에 작년 9-10월경 VC들이 에스텍파마가 매도한 주식을 주당 3만원에 산 것으로 기술 되어 있습니다. 하지만, 이가격은 올리패스가 2.7배 유증하기 전 가격이므로 현 주식수로 계산하면 주당 8,100원에 매입한 것이죠.@@@마치, VC들이 물린듯 기술 되어 있는데 이는 전혀 아닌듯 싶습니다. 현재 주당 4-5만원 으로 쳐도 4-5배 이익 본 것입니다.

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